藥物有機金屬化學的新進展：Ferrocifen類抗腫瘤化合物的氧化代謝機制及生物活性研究
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藥物有機金屬化學（Medicinal Organometallic Chemistry）或者生物有機金屬化學（Bioorganometallic Chemistry）主要涉及研究有機金屬類化合物在藥物化學或者生物醫學中的應用，為有機金屬化學、生物、醫學等多領域的交叉學科，從1985年Gérard Jaouen教授首次定義相關概念以來，每年涉及到這一概念而發表的文章數逐年上升，尤其是近十年基本上是成倍增長，顯示這一領域受到越來越多科學家的關注。而二茂鐵作為非常重要的有機金屬官能團，具備親脂、低毒、獨特的三明治夾心結構等特性，因此在藥物化學中的應用非常廣泛。由賽諾菲安萬特公司所開發的含二茂鐵的化合物Ferroquinine對氯喹耐葯的瘧原蟲效果良好，目前正處於臨床IIb期研究之中，這類藥物的成功開發也極大地促進了二茂鐵等有機金屬化合物在藥物化學中的發展。
Gérard Jaouen組首次設計合成了一類具有獨特的氧化還原序列的二茂鐵抗腫瘤化合物Ferrocifen，發現二茂鐵在其中起到了非常重要的作用，這類化合物已經成為了藥物有機金屬化學領域的經典案例（G. Jaouen et al.Chem. Soc. Rev.,2015,44, 8802-8817）。近日，Jaouen實驗室連續在Journal of Medicinal Chemistry和Chemical Science上以封面文章的形式報道了Ferrocifen類抗腫瘤化合物的最新進展。
圖1. Ferrocifen類抗腫瘤化合物 （Chem. Sci.,2018,9, 70-78;J. Med. Chem.,2017,60, 8358-8368）
Jaouen實驗室在2015年報道了（Y. Wang, et al.Angew. Chem. Int. Ed.,2015,54, 10230-10233）一類新的側鏈末端為OH取代的Ferrocifen化合物3b，對三陰性乳腺癌（TNBC）細胞株MDA-MB-231有良好的抑制其細胞增殖的效果（IC50= 0.11 μM），並證實經由化學氧化，3b能夠形成一種新型的側鏈為四氫呋喃環取代的醌酮。在2018年新一期Chemical Science上，作者報道了經進一步的氧化代謝實驗，化合物3b在溫和的酶氧化條件下能夠形成線性的1,8-醌酮和側鏈為四氫呋喃環取代的醌酮兩種產物，後者為主要產物。這兩種醌酮均不穩定，弱酸性條件下易發生分解或者與親核試劑發生共軛加成。尤其是新型的四氫呋喃環取代的醌酮在弱酸性條件下生成多個結構新穎的二茂鐵化合物，其形成的機理多涉及pinacol氧化分解和picanol重排。作者推測化合物3b所涉及的諸多代謝產物可能是其具有良好的抗腫瘤活性的原因之一。
圖2. 兩種醌酮的1,6-加成和1,8-加成產物
美國癌症研究所（NCI）的NCI-60癌細胞系篩選測試表明化合物3b對於某些腎癌、黑色素瘤的腫瘤細胞株更為敏感（GI503b對人健康的成纖維細胞株MRC-5具有一定的選擇性（16~30倍）。
表1. Ferrocifen類化合物NCI-60癌細胞系測試結果
作者也嘗試了在Ferrocifen的側鏈上引入含氮官能團的取代基（P. Pascal, Y. Wang et al.J. Med. Chem.,2017,60, 8358-8368），發現引入醯亞胺結構的二茂鐵化合物抗腫瘤細胞增殖活性大幅度提高，比如末端為丁二醯亞胺取代的化合物3和苯並丁二醯亞胺取代的化合物4，顯示了對三陰性乳腺癌（TNBC）細胞株MDA-MB-231的強效抑制作用（IC50分別為35和145 nM）。這類化合物對於人卵巢癌細胞株A2780也具有良好的抑制作用，尤其是對於順鉑耐葯的卵巢癌細胞株A2780-Cis效果非常好，IC50均在100 nM以下，顯示了Ferrocifen作為小分子抗腫瘤候選藥物對於順鉑耐葯的腫瘤類型治療的優勢和潛力。進一步的機理研究顯示化合物3能將細胞生長抑制在S期，並且對A2780和A2780-Cis卵巢癌細胞株具有誘導其細胞凋亡的作用，劑量效應非常明顯。早期完成的先導化合物的急毒實驗顯示這類化合物的毒性與他莫昔芬相當（Chem. Eur. J.,2003,9, 5223 ± 5236），結合靶向給葯技術的動物模型體內實驗並未觀察到其明顯的肝毒性問題，而且靶向給葯技術的成功應用也初步確證了Ferrocifen類化合物的體內藥效，病變部位腫瘤的體積明顯縮小（Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine,2014,10, 1667–1677;Pharmacol Res.,2017,126, 54-65.）。
圖3. 丁二醯亞胺類Ferrocifen化合物
以上研究工作得到了Feroscan公司、PGG基金會以及巴黎文理研究大學PSL的資金支持，考慮到Ferrocifen類化合物在抗腫瘤領域的諸多優勢和潛力，Jaouen教授聯合PSL大學在2014年成立了Feroscan公司，專註於開展Ferrocifen類化合物的葯代動力學、毒理學等臨床前的綜合評估以及臨床推進工作。兩篇論文的第一作者或者共同第一作者為Feroscan公司的高級研究員（CDI）王勇博士，全面負責Ferrocifen類化合物的化學結構修飾、氧化代謝機理以及生物作用機制研究等。
參考文獻：
G. Jaouen, A. Vessières, S. Top.Chem. Soc. Rev.,2015,44, 8802-8817.
Y. Wang, P. Pigeon, S. Top, M. McGlinchey, G. Jaouen.Angew. Chem. Int. Ed.,2015,54, 10230-10233.
Y. Wang, M. Richard, S. Top, P. Dansette, P. Pigeon, A. Vessières, D. Mansuy, G. Jaouen.Angew. Chem. Int. Ed.,2016,54, 10230-10233.
P. Pigeon, Y. Wang, S. Top, F. Najlaoui, M. Alvarez, J. Bignon, M. McGlinchey, G. Jaouen.J. Med. Chem.,2017,60, 8358-8368
Y. Wang, P. Dansette, P. Pigeon, S. Top, M. McGlinchey, D. Mansuy, G. Jaouen.Chem. Sci.,2018,9, 70-78.
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