「生命之糖」海藻糖的黑暗面，讓致病菌毒力倍增

對於很多年輕人和青年人來說，父母被忽悠著要買什麼保健品，還怎麼勸都不聽，這可是人生一大難題，奇點糕也聽過不少這樣的論調：「保健品嘛，反正吃不好也吃不壞，只要不是特別貴的，買就買了吧，老人開心最重要。」

不瞞大家說，在此之前，奇點糕也是這麼認為的，可是最近發表在《自然》上的一篇研究讓奇點糕大吃一驚，美國貝勒醫學院的研究人員發現，一種隨處可見的保健品和食品添加劑——海藻糖竟然可以讓常見致病菌，艱難梭菌的高毒力亞型的毒力再提高數倍！而且在極低濃度下也一樣可以被艱難梭菌利用[1]。在同期配發的新聞觀點中，評論員甚至指出，這個研究可能正說明了海藻糖是2001-2006年間，歐美地區艱難梭菌感染大爆發的「有力推手」[2]。

艱難梭菌

海藻糖是一種非還原性天然二糖，在真菌、水藻、苔蘚和無脊椎動物等等中廣泛存在。海藻糖有一個別名叫做「生命之糖」，性質穩定，耐熱耐酸，還有抗腐蝕性。

作為保健品，海藻糖被認為有改善骨質疏鬆和抗輻射的作用，而且在2017年的《自然通訊》雜誌上，還有研究人員發表研究，發現海藻糖可以清除動脈粥樣硬化的斑塊，保護心血管（《自然》子刊：科學家發現海藻糖新用處！激活巨噬細胞，治療動脈粥樣硬化 | 科學大發現）。

而作為一種合法的食品添加劑，它首先因為甜度僅有蔗糖的45%而成為一種甜味劑，在奶粉、巧克力、果凍和冰淇淋等食物中都可以添加。其次因為性質穩定，在食品加工過程中添加，可以延長食品的保質期，抑制蛋白質變性，對於油炸食品和肉類製品等脂肪含量較高的，添加海藻糖可以抑制脂肪酸化，保持食物風味。這也意味著，海藻糖的應用是非常廣泛的，可能在我們不注意的時候，就已經悄悄進入我們的肚子中了。

奇點糕在零食架上找到的某品牌牛肉棒，配料里清清楚楚寫著「海藻糖」，以前吃過很多次，但從來沒注意過...

Robert Britton教授是貝勒醫學院的一名分子病毒學和微生物學教授，他有一個課題就是研究為什麼近年來艱難梭菌感染變得越來越嚴重？因為僅僅在美國，每年就約有50萬人感染，1.5-2.9萬人因此死亡。

而在我國，雖然缺少大規模的流行病學統計，但是華西醫院感染性疾病中心宗志勇教授在一項回顧性研究中表示，基於目前有限的研究，在我國部分大型教學醫院住院患者腹瀉產毒艱難梭菌的檢出率為11-22%，而在ICU中腹瀉者艱難梭菌感染為10-32%，與國外資料基本一致。這提示我國艱難梭菌感染其實並不少見，其發病率可能與西方國家接近[3]。

再說回Britton教授，他的團隊在整理資料時發現，2000年，FDA批准海藻糖可以被添加到食品中，第二年，歐洲也批准了。但是正如我們前面所說，2001-2006年間，艱難梭菌感染就大爆發了，Britton教授認為這並不是一個巧合。

研究人員繪製的1985-2012年間海藻糖獲批和艱難梭菌感染暴發的時間線

從營養學和毒理學的角度來看，海藻糖沒有任何問題，但是麻煩就麻煩在，一些艱難梭菌喜歡以海藻糖為食，比如RT027和RT078兩種菌株。RT027的產毒素能力是其他類型艱難梭菌的十幾倍甚至幾十倍，30天內死亡率超過5%[4]；RT078雖然比RT027的產毒力稍弱，但還是高於其他艱難梭菌，易感人群年齡較低，疾病嚴重度和死亡率相似[5]。

研究人員發現，在低濃度（10mM）的海藻糖培養基中，RT027和RT078都可以生長得很好，而大部分其他的艱難梭菌需要的海藻糖的濃度大約要5倍以上。這表明，低濃度的海藻糖就足夠被RT027和RT078利用，保證它們的生長繁殖。

同樣是艱難梭菌，它們兩個怎麼這麼特殊？研究人員在這次的研究中也探究了原因所在。首先對於RT027來說，有一種酶，TreA是代謝海藻糖所必需的，TreA的量與RT027代謝海藻糖的能力是正相關的。實驗發現，僅僅50μM的海藻糖就足夠讓TreA大量表達，相較於其他類型艱難梭菌所需的50mM，這其中有1000倍的濃度差！

黑色為RT2027菌株，灰色為對照的RT053菌株

研究人員發現，這種差距是RT027攜帶的遺傳變異導致的。艱難梭菌有一個轉錄抑制因子TreR，它能與海藻糖結合，從而抑制TreA酶的表達，TreA酶少，代謝海藻糖的能力也就沒那麼強，普通的艱難梭菌就是這樣的。但是RT027的TreR中，一個氨基酸從亮氨酸變成了異亮氨酸，TreR的功能產生障礙，TreA酶的表達就「脫韁」了，大量的TreA酶使得RT027代謝海藻糖的能力大幅度上升，即使是很低濃度也不在話下。

而RT078能代謝低濃度海藻糖的原因和RT027還不太一樣，RT078不存在這種遺傳變異，但是所有的RT078菌株的基因序列中都有一組包含四個基因的基因簇的插入。這四個基因中有一個是可以特異性代謝海藻糖的磷酸轉移酶系統（PTS）中的一個轉運蛋白的編碼基因，研究人員發現，這個轉運蛋白的存在正是讓RT078能在10nM濃度的海藻糖中生長的原因。

當然，對海藻糖的利用能力是一方面，更重要的是細菌的殺傷力會不會也有所提高呢？實驗證明，會的。研究人員將人的腸道微生物移植給了小鼠，又通過基因改造得到了TreA缺陷的RT027菌株 ，用這些菌株和正常的RT027菌株分別感染小鼠，然後在它們的飲用水中加入5mM濃度的海藻糖，發現小鼠的死亡率相差懸殊，缺陷組小鼠有33.3%，而正常組達到了78.6%！果然很毒啊。在感染48小時後，研究人員發現兩組小鼠的細菌荷載量其實並沒有什麼差異，但是毒力檢測顯示，正常RT027菌株產生的毒素的水平明顯高於TreA缺陷菌株。

實線為TreA缺陷的RT027組小鼠，虛線為正常RT027組小鼠

研究人員還進行了一個實驗，當給小鼠都感染了正常RT027菌株後，一組小鼠的飲食中加入5mM的海藻糖，這個劑量模擬了人一次補充海藻糖的量（大約為300mM，一支冰淇淋中的海藻糖添加量差不多就是這樣），另一組則不加，結果與上一個實驗相似，通過風險比計算，補充了海藻糖的小鼠在感染RT027後的死亡風險相比感染但不補充的增加了3倍多。

最後，研究人員還對3名艱難梭菌感染，進行了迴腸造口術的志願者的術後流出物進行了檢測，發現感染了RT027菌株的患者有TreA酶的高表達，而感染了RT053的患者則沒有，那麼如果感染了RT027的患者攝入了一些海藻糖，RT027就可以藉助海藻糖產生更多的毒素，加重患者的病情了。

對於這一研究結果，Britton教授表示， 2000年之後的艱難梭菌爆發可能也有其他的原因作祟，但是海藻糖應該是一個關鍵的觸發因素。第一作者James Collins博士認為，這項研究的一個重要貢獻是讓我們意識到，我們以為的「非常安全」的食品添加成分，可能會帶來意想不到的負面後果[6]。美國科學和健康委員會（ACSH）也在評論文章中提出，儘管還有一些未解決的問題，但這項研究的意義是巨大的，對於艱難梭菌感染者和攜帶者來說，應該考慮從飲食中「去除」海藻糖[7]。

參考資料：

[1] Collins J, Robinson C, Danhof H, et al. Dietary trehalose enhances virulence of epidemic Clostridium difficile[J]. Nature, 2018.

[2] https://www.nature.com/articles/d41586-017-08775-4

[3] 王曉輝, 宗志勇. 艱難梭菌感染現狀與預防措施[J]. 中華臨床感染病雜誌, 2016, 9(003): 213-223.

[4] O"Connor J R, Johnson S, Gerding D N. Clostridium difficile infection caused by the epidemic BI/NAP1/027 strain[J]. Gastroenterology, 2009, 136(6): 1913-1924.

[5] Rupnik M, Widmer A, Zimmermann O, et al. Clostridium difficile toxinotype V, ribotype 078, in animals and humans[J]. Journal of clinical microbiology, 2008, 46(6): 2146-2146.

[6] https://www.bcm.edu/news/molecular-virology-and-microbiology/dietary-sugar-link-to-bacterial-epidemics

[7] https://www.acsh.org/news/2018/01/04/food-additive-may-be-worsening-clostridium-difficile-epidemic-12367

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