日用品中所含這一物質，竟是高尿酸血症的重要黑手！

據調查，慢性腎臟病（CKD）在中國成年人中的發病率是 10.8%，西南地區更是高達 18.3%，並且是導致終末期腎病、心血管事件甚至死亡的重要原因。CKD 患病率越來越高，不僅與遺傳因素有關，和現今的環境因素也密不可分。

雙酚 A（BPA）是一種小分子物質，廣泛存在於塑料製品中，包括我們的水杯、一次性餐盒、塑料袋等等。溫度的升高會使這種小分子物質釋放出來，當我們食用含 BPA 較多的食物時，它就會進入體內，大部分通過腎臟排泄出來，少部分殘留於體內。

那麼 BPA 會影響腎臟功能進而導致 CKD 嗎？就 BPA 與 CKD 之間的關係，來自重慶醫科大學附屬第一醫院的李啟富教授在 2017 年中華醫學會糖尿病分會（CDS）年會上進行了分享。

李啟富

主任醫師

重慶醫科大學附一院內分泌科

「

李啟富教授團隊的前期研究發現 BPA 是高血壓腎病、糖尿病腎病的進展的獨立危險因素。除了高血壓和糖尿病之外，高尿酸血症也是 CKD 發生的重要危險因素，因此，李教授團隊對 BPA 與尿酸的關係以及 BPA 參與 CKD 的機制進行了重點研究。

」

1

確認！BPA 是高尿酸血症的

獨立危險因素

將 562 名受試者分為高尿酸血症組（80）和非高尿酸血症組（482），通過檢測發現高尿酸血症組基線血清 BPA 濃度要高於非高尿酸血症組。

隨訪 6 年後，非高尿酸血症組中有 62 人發展成為高尿酸血症患者，通過比較發現，發展成高尿酸血症患者 6 年前的 BPA 基線水平明顯高於其他受試者，這說明 BPA 和高尿酸血症的發生有明顯相關性。

通過校正年齡、性別、腰圍、臀圍、高血壓、糖尿病病史等混雜因素後發現，基線 BPA 值高的受試者發展成為高尿酸血症的風險是最高的，表明 BPA 是高尿酸血症發生的獨立危險因素。

2

探尋！BPA 究竟是如何導致尿酸增高？

為了尋找其根源，研究團隊選取了 CD1 小鼠、C57BL/6J 小鼠、SD 大鼠進行研究，分別在它們的飲食中加入不同劑量的 BPA，研究發現暴露於 BPA 中的小鼠血尿酸都出現了升高，這證實了 BPA 與高尿酸血症之間確實存在因果關係：即 BPA 的攝入能夠導致血尿酸升高。

對於其導致尿酸升高的原因，有三個假設：

假設1、難道是尿酸排泄減少所致？

通過檢測受試小鼠尿液中尿酸濃度，計算尿液中尿酸 / 肌酐後發現，BPA 的攝入並沒有導致尿酸排泄的減少。

此外，檢測了腎臟 ABCG2、OAT4、URAT1（尿酸排泄相關蛋白）的 mRNA 水平後發現其表達並沒有降低。這說明攝入 BPA 後尿酸的排泄並沒有減少。

所以這個假設被推翻。

假設2、是否通過影響糖脂代謝影響尿酸排泄？

通過比較攝入 BPA 前後小鼠的體重、血清甘油三酯發現，BPA 並沒有對這些指標產生明顯影響。所以這也不是受試小鼠血尿酸增加的原因。

所以第二個假設被推翻。

假設3、BPA 可能通過增加肝臟尿酸合成，引起血尿酸水平升高？

肝臟是尿酸生成的主要器官。通過 CD1 小鼠動物實驗和原代肝細胞實驗發現，暴露於 BPA 後，肝臟生成的尿酸確實增加，並且存在劑量依賴性。

因此得到了 BPA 導致尿酸升高的真正的「幕後黑手」！

「

BAP 升高尿酸的機制是這樣……

那麼，BAP 又是如何

引起肝臟生成血尿酸增加？

」

現已知，尿酸合成的一個主要限速酶是黃嘌呤氧化酶（XO）。

研究團隊通過對兩種小鼠和原代細胞的研究發現，暴露於 BPA 後肝臟 XO 的 mRNA 和蛋白水平表達並無變化，但是 XO 活性明顯增加。

這說明 BPA 通過激活肝臟的 XO 來增加尿酸的生成。為了進一步說明，該團隊對暴露於 BPA 的小鼠加入別嘌醇來抑制 XO 的活性，結果顯示 BPA 升高尿酸的作用消失，再次證實了 BPA 是通過激活 XO 活性來發揮升高尿酸的作用。

研究團隊進一步利用肝勻漿實驗、酶促反應實驗、圓二色譜、分子對接、定點突變實驗等，分子生物學手段對 BPA 激活 XO 的機制進行了探討，結果發現 BPA 可以改變 XO 的蛋白質二級結構。

BPA 酚羥基可與 XO 口袋結構結合，在 XO 的 Asp360 和 Lys422 的兩個位點聯合形成氫鍵，從而激活 XO。當對這兩個位點進行突變後，BPA 對 XO 激活作用消失，證實了這正是 BPA 激活 XO 活性的機制。

3

猜想！BAP 對 CKD 的影響機制

是否與尿酸一致？

BPA 既然能夠導致高尿酸血症，並且和高血壓腎病、糖尿病腎病的進展有密切關係，那麼 BPA 對 CKD 的影響是否存在一個共同的機制。

李教授團隊對此進行了進一步的研究，發現攝入 BPA 後，小鼠血清肌酐和尿蛋白升高、腎小球和腎小管纖維化加重、中性粒細胞 NETs（纖維化重要啟動因素）增加。李教授表示這些工作目前還處於起步階段，期待未來能為大家進行更詳細的彙報。

本文整理自中華醫學會糖尿病學分會第二十一次

全國學術會議李啟富教授的報告，有刪減

文中及封面圖片來源「視覺中國」

編輯｜文千月

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