Cell：開發出沒有成癮性和副作用的新型阿片類止痛藥有戲！
科學家們能否開發出一種不會上癮且副作用有限的阿片類止痛藥？根據一項新的研究，這是有可能的。
圖片來自Janels Katlaps。
在這項新的研究中，來自美國北卡羅萊納大學教堂山分校醫學院和南加州大學等研究機構的研究人員解析出在緩解疼痛中起著至關重要作用的κ型阿片類受體（kappa opioid receptor, KOP）在人大腦細胞表面發揮功能時的晶體結構。他們還取得另一項重要的發現：與當前的阿片類藥物不同的是，一種新型的阿片類化合物能激活KOP，這有望讓他們開發出沒有上癮風險、破壞性的治療結果和副作用的止痛藥。相關研究結果於2018年1月4日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Structure of the Nanobody-Stabilized Active State of the Kappa Opioid Receptor」。論文通信作者為北卡羅萊納大學教堂山分校醫學院的Daniel Wacker和Bryan L. Roth。論文共同作者還包括來自南加州大學藝術與科學學院的 Raymond C. Stevens、Vadim Cherezov和Vsevolod Katritch。
首先，不要造成傷害
當前科學家們在藥物研究和開發中面臨的挑戰是雙重的：開發新的替代品來緩解疼痛，同時讓副作用最小化。在阿片類藥物成癮危機中，這是一個艱巨的任務，而且也是迫切的。根據美國國家衛生研究院的統計，每10名美國人中，至少有2人患有慢性疼痛。與此同時，數百萬美國人對阿片類藥物上癮。
在細胞膜表面上發現的G蛋白偶聯受體（GPCR）是與細胞通信的守門人，因而是大多數治療藥物的理想靶標。要開發治療疼痛、疾病和其他癥狀的方法，首先需要理解和非常清楚地觀察這些受體處於非活動狀態下和處於活動狀態下與藥物化合物相互作用時的結構。
通常情況下，科學家通過迫使蛋白受體形成晶體，然後接受X射線照射來確定它們的結構。本質上，人們想要構建出受體當與一種藥物化合物相互作用時和不相互作用時的精確結構模型。然而，利用傳統X射線晶體衍射分析技術捕獲這些G蛋白偶聯受體在穩定狀態下的結構是充滿挑戰的。就像行為不端的幼兒一樣，它們是高度動態變化的，頻繁地移動而且是非常脆弱的。這就是為什麼Stevens、Cherezov和Katritch為這類特殊的蛋白開發了一些突破性的技術，從而導致了更加精確的晶體分析。
在細胞水平上，他們的研究工作導致對這些受體及其行為產生更加深入的理解。從整體角度來看，他們的研究正在解釋著人體如何對藥物作出反應。此外，他們的研究結果也為開發一波新的藥物奠定基礎，這些新的藥物比之前的藥物更有針對性，在治療疾病和癥狀的同時具有更少的不想要的副作用。
三人的力量
Stevens是一位分子生物學家和化學家，被譽為解析G蛋白偶聯受體結構的先驅。他在結構生物學中開發出一種被稱為「高通量晶體分析（high-throughput crystallography）」的實驗方法，該方法使用機器人、數據處理和管理軟體，以及液體處理設備和檢測器來開展數百萬次測試。
Cherezov是一位結構生物學家，他開發了讓變化無常的膜蛋白（如G蛋白偶聯受體）形成具有良好行為的晶體的新方法。他使用類似於在細胞膜中發現的脂質來形成一種特殊的「立方相（cubic phase）」。這種技術確保這些受體的行為就好像是它們從來沒有離開它們在細胞膜上的家，即使它們形成晶體，也是如此。
據Cherezov介紹，這種脂質立方相（lipidic cubic phase, LCP）技術已成功地應用於大多數結構已被解析出的GPCR中，包括之前的處於非活性狀態下的KOP結構。他說，通過添加一個起穩定作用的納米抗體（nanobody），這些研究人員能夠捕捉KOP處於完全活性狀態下的結構。
作為一名生物物理學家和計算生物學家，Katritch開發出受體與讓它激活或失活的配體相互作用時的計算機模型。這允許科學家們能夠在虛擬實驗室（他的計算機）中快速地測試受體與數百萬個配體之間的相互作用，這樣他們就可能選擇具有最有益的治療性質的分子進行更多的測試。 就KOP而言，他的計算機分析讓他們能夠修改配體的化學性質，以至於他們最終開發出僅影響KOP的配體。 目前，大多數阿片類藥物與腦細胞膜上的幾種阿片類受體結合，但是它們存在一些缺點。它們緩解疼痛，但也會引起一系列副作用，如噁心、麻木、便秘、焦慮、嚴重依賴性和幻覺，甚至由呼吸抑制導致的死亡。 在這項研究中，這些計算機模型揭示出在不影響其他受體的情況下讓配體和KOP之間產生最強結合的試劑配方。Katritch說，這項最新的研究可能為取得重大的藥物突破鋪平道路。 Katritch說，「我們已發現處於非活性狀態下的KOP的結構對尋找新型止痛藥的潛在候選物非常有用。如今，隨著處於活性狀態下的KOP的結構被解析出，我們為設計對患者沒有破壞性的副作用且降低阿片類藥物成癮給社會帶來的負擔的新型止痛藥提供一種模板。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Tao Che, Susruta Majumdar, Saheem A. Zaidi et al. Structure of the Nanobody-Stabilized Active State of the Kappa Opioid Receptor. Cell, Published online: January 4, 2018, doi:10.1016/j.cell.2017.12.011
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