重症哮喘診斷與處理中國專家共識
文章來源：中華結核和呼吸雜誌, 2017,40(11) : 813-829
作者： 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組 中國哮喘聯
支氣管哮喘(哮喘)是一種慢性氣道炎症性疾病，具有明顯的異質性和複雜的病理生理表現[1]。重症哮喘(severe asthma)表現為控制水平差，嚴重影響患者生活質量，佔用巨額醫療資源，加重社會經濟負擔，是哮喘致殘、致死的主要原因[2,3,4,5]。因此，提高重症哮喘的診治水平對改善哮喘的整體控制水平、預後及降低醫療成本具有重要意義[5]。
中國哮喘聯盟組織有關專家進行了認真的討論，並參照國際上相關指南[2,6,7]以及近年發表的有關重症哮喘的重要文獻，在2010年發表的"難治性哮喘診斷與處理專家共識"[8]的基礎上重新修訂，希望能在重症哮喘的定義、診斷、評估以及處理等方面更新認識。本共識結合國內外學者[9,10]的觀點，特別提出了重症哮喘應進行表型的評估，並採取個體化的治療方案，供廣大同道參考。
一、定義
長期以來，國內外對重症哮喘的定義尚不統一[1,2,5,6,7,8]，曾有許多與重症哮喘有關的術語，英文包括"severe asthma、refractory asthma、difficult to control asthma、poorly controlled asthma、drug-resistant asthma、corticosteroid-insensitivity asthma、corticosteroid-dependent和(或)resistant asthma、brittle asthma、irreversible asthma、life-threatening asthma、fatal asthma"，相應的，國內文獻則使用"重症哮喘、重度哮喘、難治性哮喘、難控制哮喘、未控制哮喘、藥物抵抗哮喘、激素不敏感哮喘、激素依賴/抵抗哮喘、脆性哮喘、不可逆哮喘、致死性哮喘"等名稱。
本共識結合2014年歐洲呼吸學會/美國胸科學會(ESR/ATS)指南[2]，將重症哮喘定義為：在過去的一年中，需要使用全球哮喘防治創議(GINA)建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現為"未控制"哮喘。
重症哮喘分為以下2種情況：一種為第4級治療能夠維持控制，但降級治療會失去控制；另一種為第4級治療不能維持控制，而需要採用第5級治療。前一種情況稱為單純重症哮喘，後一種情況稱為重症難治性哮喘(severe refractory asthma)。
符合重症哮喘定義者，預示著患者具有高度的未來風險，即來自疾病本身的風險(哮喘急性發作和肺功能損害)和藥物不良反應的風險[10]。
二、流行病學和疾病負擔
重症哮喘的發病率在成人和兒童中均無明確的流行病學資料。2000年ATS制定的難治性哮喘共識指出，難治性哮喘占哮喘患者的比例
重症哮喘患者住院和急診就醫頻率明顯增加，導致疾病診治過程中公共衛生資源消耗巨大。美國重症哮喘治療每年人均直接費用高達14 212美元[13]，西班牙為2 635歐元[14]，英國為2 912～4 217英鎊[15]，韓國為2 214美元[16]。我國全國哮喘研究協作組報道，2013—2014年間哮喘患者急性發作住院治療的直接費用(每人每次)達11 603元人民幣[17](約摺合1 730美元)。
三、病理和病理生理學
1．氣道炎症異質性明顯：
炎症細胞與炎性介質在重症哮喘的發生髮展中起重要作用。根據誘導痰、支氣管黏膜活檢、支氣管肺泡灌洗等檢查結果可將重症哮喘氣道炎症分為嗜酸粒細胞性、中性粒細胞性、混合粒細胞性和少炎症細胞性。各炎症亞型的結構性、生理性及臨床特徵不同[18,19,20]。與輕中度哮喘患者相比，重症哮喘患者誘導痰中嗜酸粒細胞及中性粒細胞數量升高更為明顯[21]，且IL-4、IL-5、IL-13等Th2型細胞因子的表達水平明顯增加，高於輕中度哮喘[22,23,24]。IL-4可促進Th0細胞向Th2細胞分化及B淋巴細胞生成IgE；IL-5是嗜酸粒細胞成熟及活化的關鍵性細胞因子；IL-13不僅可誘導IgE生成、促進嗜酸粒細胞向氣道遷移，而且可通過作用於氣道平滑肌細胞引起氣道反應性升高。肥大細胞在氣道平滑肌中的浸潤是重症哮喘的重要病理特徵之一[25,26]，這可能是哮喘難以控制及氣道反應性增高的重要因素(圖1)。部分重症哮喘氣道可見中性粒細胞浸潤增多[27]，Th17細胞可調節中性粒細胞性炎症，並促進IL-17、IL-22及IL-6等細胞因子生成，不僅在激素抵抗型哮喘中發揮一定作用，且可抑制纖維細胞和上皮細胞凋亡，加重氣道重塑[28,29]。中性粒細胞活化伴有基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)和轉化生長因子-β(TGF-β)表達的增加，加重氣道重塑。
註：IL：白細胞介素；Th：輔助T細胞；IgE：免疫球蛋白E
圖1Th細胞分化與氣道炎症關係示意
2．氣道重塑嚴重：
氣道壁損傷和修復的重複循環可引起氣道壁結構改變，即氣道重塑，包括上皮損傷、杯狀細胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、上皮下纖維化、成纖維細胞增殖和活化、基底膜增厚、細胞外基質(ECM)蛋白沉積、平滑肌增生和肥大、血管生成等病理特徵。氣道結構性細胞(如上皮細胞、平滑肌細胞等)在重症哮喘氣道重塑中發揮著重要作用，可通過釋放如表皮生長因子(EGF)、TGF-β、角化生長因子、成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)等細胞因子、趨化因子及生長因子參與氣道炎症與氣道重塑，引起持續性氣流受限並加重氣道高反應性。與輕中度哮喘相比，重症哮喘的氣道重塑出現更早也更為嚴重，其上皮層及平滑肌層明顯增厚[30,31]，其外周血中可分化為肌成纖維細胞的成纖維細胞數量也明顯高於一般哮喘患者[32,33]。氣道重塑使氣道彈性下降，氣流受限持續甚至不可逆，肺功能持續下降，氣道高反應性持續，癥狀更嚴重，哮喘難以控制(圖2)。
註：Th：輔助T細胞；IL：白細胞介素；EGF：表皮生長因子；VEGF：血管內皮生長因子；TGF：轉化生長因子；TNF：腫瘤壞死因子
圖2氣道重塑的發生機制示意圖
3．與遺傳因素相關：
遺傳因素和環境因素共同參與了哮喘的發生和發展，重症哮喘亦存在遺傳易感性。全基因組關聯分析對識別和驗證決定重症哮喘易感性的基因突變和基因多態性具有重要作用[34,35]，了解這些突變基因的功能生物學特徵有助於發現疾病表型的生物學靶點及新型治療藥物。IL-4受體α的單核苷酸多態性與持續性氣道炎症、重症哮喘急性加重及黏膜下肥大細胞浸潤相關[36]。IL-6受體突變與肺功能降低和哮喘嚴重程度相關[37]。重症或難治性哮喘的發生機制可能與遺傳藥理學相關，使部分患者對哮喘治療的反應性發生改變或下降。如β2受體單核苷酸基因多態性，Gly16純合子患者對支氣管舒張劑的作用呈現明顯鈍化現象[38,39]；促腎上腺皮質激素釋放激素受體1基因多態性，與激素抵抗相關[40]。此外DNA非編碼區的改變，如DNA甲基化或染色體中組蛋白結構性改變，以及微小核糖核酸(miRNA)，與重症哮喘的發生可能存在一定關聯，需要進一步研究[41]。
4．糖皮質激素反應性降低：
重症哮喘常表現為糖皮質激素反應性降低，使用糖皮質激素治療後臨床癥狀無明顯改善且外周血或痰中嗜酸粒細胞無明顯減少。糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)本身具有基因多態性，突變GR與配體結合的親和力下降[42]，GRβ可競爭性抑制GRα發揮生物活性，並能直接或通過影響轉錄因子通路阻斷GRα的核轉位[43,44]，GRβ表達增加可導致激素敏感性降低。吸煙等因素誘發氧化應激反應可導致組蛋白去乙醯化酶活性下降[45,46],絲裂原活化蛋白激酶p38MAPK通路在IL-4和IL-13等細胞因子作用下激活，使GR磷酸化，降低其與配體的親和力，從而導致激素抵抗的發生[47]。抑制p38MAPK的活性有助於改善糖皮質激素的敏感性[48]。肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制也導致糖皮質激素反應性降低[49]。此外，促炎轉錄因子核因子-κB對GR的阻斷作用、Toll樣受體信號通路的受損，也被認為與重症哮喘患者激素反應性降低有關[50]。糖皮質激素反應性降低的主要機制見圖3。
註：IL：白細胞介素；GR：糖皮質激素受體；HDAC：組蛋白去乙醯化酶；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶
圖3糖皮質激素敏感性降低的機制
四、影響哮喘控制的因素
影響哮喘控制的因素很多，包括依從性、環境因素、藥物因素和共患疾病等。
(一)依從性差
這是影響哮喘控制的最重要和最常見的原因之一，主要表現為[51]：(1)擔心激素不良反應而拒絕吸入糖皮質激素(ICS)治療；(2)不能正確使用藥物吸入裝置；(3)不能客觀、正確地評估和監測自己的病情，癥狀好轉則自行減量或停葯；(4)不能定期來醫院複診；(5)擅自採用所謂能"根治"哮喘的"驗方"。
(二)環境因素
環境因素主要有過敏原、煙草煙霧、大氣污染、職業性暴露，不能除去環境因素的影響，哮喘則難以控制。
1．常見的過敏原：
(1)室內外吸入性過敏原：塵蟎、黴菌、花粉類[52]、蟑螂、動物皮毛和分泌物、絲織品、香料等；(2)食入變應原：雞蛋、奶製品、肉製品、豆製品、海產品、水果、乾果等；(3)接觸性過敏原：化妝品、染髮劑、油漆等。
2．煙草煙霧：
母親孕期吸煙、兒童主動(或被動)吸煙均可增加哮喘發病率。吸煙不僅是哮喘的觸發因素，也是導致重症哮喘的重要原因，吸煙使哮喘難以控制，並改變炎症進程。約35%急診就診的哮喘急性發作患者有吸煙史。吸煙和被動吸煙哮喘患者比不吸煙哮喘患者癥狀更重、發作次數更多、肺功能減退更快。吸煙也是導致患者對治療產生抵抗的原因，吸煙使哮喘患者對吸入或口服激素治療出現抵抗或反應降低，影響茶鹼類藥物的代謝，導致其半衰期較不吸煙者縮短50%左右。成人和兒童被動吸煙與哮喘療效不佳有關。戒煙可以幫助哮喘患者控制癥狀，減少急性發作[53]。
3．大氣污染：
大氣中可吸入顆粒物(PM2.5)、氮氧化物、二氧化氮(NO2)、臭氧、二氧化硫(SO2)、二氧化碳(CO2)、酸性氣溶膠、甲醛、燃料煙霧、塗料、化學物質(如揮發性有機物、氯氣)和生物污染物(如內毒素)等，吸入氣道後通過氧化應激損傷、炎症通路、異常免疫反應以及增強對過敏原的敏感性等機制，誘發和加重哮喘。隨著空氣污染程度的加重，哮喘癥狀加重、哮喘急診率和住院率升高。越來越多的證據顯示重症哮喘與大氣污染密切相關[54]。
4．職業性暴露：
職業性致敏物多達300多種，工作環境中動物或植物蛋白類、無機及有機化合物類等(如鄰苯二甲酸酐、甲苯二異氰酸甲脂)的塵埃或氣體吸入氣道後，通過過敏(如酸酐、穀物)或非過敏(如異氰酸鹽)機制引發哮喘[55]。隨著工業不斷發展，職業性哮喘的發病率會不斷增高。9%～15%的成人哮喘患者與職業有關，職業暴露會使哮喘難以控制[56]，避免職業暴露是防治的最重要措施。
(三)藥物
藥物可以誘發或加重哮喘，至今發現可能誘發哮喘發作的藥物有數百種之多[57]，包括阿司匹林等抑制前列腺素合成的非甾體類抗炎葯(NSAID)、β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑製劑(ACEI)。其機製為藥物過敏和藥物反應兩種類型。藥物過敏指患者對某種藥物產生不耐受或過敏反應，包括阿司匹林、青黴素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽、食物添加劑等，成人哮喘患者2%～25%對阿司匹林過敏。藥物反應指因某些藥物的藥理機制而引起的哮喘反應，包括NSAIDs、β受體阻滯劑、ACEI等。
(四)共患疾病
影響哮喘控制的共患疾病很多，主要疾病見表1。
1．上呼吸道感染：
呼吸道病毒感染與哮喘發病、加重有關[58,59,60,61]，其中呼吸道合胞病毒(RSV)感染是嬰幼兒喘息發作最重要的危險因素，約佔70%，其次為鼻病毒、腺病毒、變形肺病毒、博卡病毒。呼吸道合胞病毒感染與難治性哮喘有關。在成人，麴黴、肺炎支原體和衣原體感染可能起一定作用。
2．鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉：
鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉在重症哮喘患者中十分常見，75%～80%的哮喘患者合併鼻炎-鼻竇炎/鼻息肉[62,63]。54%的重症哮喘患有鼻竇炎，尤其是遲發性哮喘[64]。哮喘共患鼻炎-鼻竇炎/鼻息肉(CRSwNP)比共患鼻炎-鼻竇炎無鼻息肉(CRSsNP)哮喘更難以控制[65]。哮喘共患鼻息肉者急性發作率和住院率增高。比利時和中國的研究結果均顯示，哮喘共患CRSwNP的患者嗜酸粒細胞炎症、嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP)和髓過氧化酶(MPO)水平明顯高於哮喘共患CRSsNP者，鼻炎-重症哮喘患者共患Th2免疫嗜酸粒細胞鼻息肉時，血清金黃色葡萄球菌腸毒素(SAEs)則會放大嗜酸粒細胞炎症及IgE的生成和濃度[66]。鼻炎-鼻竇炎嚴重程度與哮喘氣道炎症和肺功能異常有關，可能的機制有：(1)鼻部介質釋放：上、下氣道的炎症相似，炎症細胞滲出進入全身循環，在肺組織產生生物學作用，導致氣道反應性增高；(2)鼻-支氣管反射：鼻-鼻竇黏膜上皮受炎症刺激後，經過副交感神經的鼻-支氣管反射，即"神經放大作用"而引起支氣管痙攣；(3)鼻後滴漏直接作用：鼻黏膜的炎性產物通過口咽直接進入下氣道，導致支氣管平滑肌收縮或炎症加重，可刺激哮喘發作，加重氣道炎症和阻塞；(4)纖毛清除功能受損：上下氣道炎症使上皮細胞下的M-膽鹼能神經受體暴露。治療鼻炎、鼻竇炎和鼻息肉能夠改善哮喘控制，尤其是需要全身使用激素的重症哮喘。
3．社會和心理因素：
英國的一項調查結果顯示，貧困人群哮喘癥狀發生頻率和嚴重程度均較高。美國調查過敏性哮喘患病率的研究結果顯示，低收入哮喘患者住院率和病死率更高。哮喘是身心疾病，受生物學(身)、精神心理學(心)和社會諸因素相互作用的影響。孕期產婦精神緊張、壓力大可以導致出生的孩子哮喘發病率增高[67]。強烈的精神刺激和焦慮、恐懼、憤怒、激動可激發和加重哮喘，其中以焦慮最明顯，其次為憤怒、抑鬱、恐懼和興奮。25%～49%成人重症哮喘伴有焦慮和抑鬱。焦慮、鬱悶和憤恨等消極心情可促進人體釋放組胺等物質，導致或加重哮喘。精神心理因素可以引起哮喘發作，而哮喘本身亦會引起消極情緒反應，形成惡性循環，導致哮喘難以控制[68]。明尼蘇達多相個性調查表(minnesota multiphasic personality inventory，MMPI)顯示，有顯著心理障礙者重症哮喘更為常見。重症哮喘患者通常有某些共同的心理特徵，如缺乏戰勝疾病的信心，無助感增強，甚至強烈否認病情，拒絕他人幫助等。這些心理障礙不僅影響哮喘患者的病情、病程和轉歸，還涉及患者的生命質量、精神狀態、人格、家庭和社會。糾正哮喘患者的心理障礙對預防哮喘發作非常重要。
4．聲帶功能障礙(vocal cord disfunction，VCD)：
VCD是一種非器質性的功能失調，指在呼吸周期吸氣相聲帶反常內收，聲門裂變窄，產生喉水平的氣流阻塞，表現為胸腔外氣道阻塞癥狀，而反覆發作性呼吸困難、喘鳴、咳嗽、胸悶氣短等。VCD多見於青少年人群，經常被誤診為持續性哮喘，而給予高劑量吸入激素、全身激素及支氣管舒張劑治療[69]。鼻竇炎和胃食管反流可加重VCD。哮喘和VCD共患則增加了診斷的難度和疾病的嚴重程度，尤其是重症哮喘。VCD流量-容積吸氣曲線平直或截斷，而哮喘則沒有這種情況。
5．肥胖：
肥胖是兒童和成人哮喘的重要危險因素，導致患者生活質量下降、體重指數增加、哮喘相關誤學天數、住院時間、急診就診次數和活動受限增加。肥胖兒童因哮喘住ICU和住院時間延長，使用氧氣、沙丁胺醇和靜脈使用激素的劑量增大，而且比正常體重的兒童更嚴重[70,71]。重症哮喘患者的病情嚴重程度隨體重指數的增加而增加，其中70%的重症哮喘患者超重或肥胖。肥胖哮喘患者對吸入糖皮質激素不敏感。其獨特的臨床表型多伴有胃食管反流病，質子泵抑製劑的使用增多、骨密度分數增高、肺功能用力肺活量(FVC)下降、血清IgE水平隨BMI增加而下降。濕疹病史更多見，鼻息肉史少見。其機制可能為：(1)機械因素：由於肥胖者過多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔內沉積，改變了呼吸力學，使肺和胸廓順應性下降，膈肌位置上移，導致肺容積減少，功能殘氣量、FEV1和FVC的下降，引起淺快呼吸及通氣驅動功能受損。限制性通氣功能障礙的程度與肥胖程度呈正相關。隨著體重指數增加，FEV1/FVC比值下降(每增加5個單位，比值下降1%以上)。(2)上調氣道炎症反應：肥胖是以炎性細胞因子、脂肪因子[瘦素、脂聯素、抵抗素、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)]等增加為特徵的全身性和氣道炎症。(3)共患疾病：肥胖者出現睡眠呼吸障礙和胃食管反流、血脂異常者多於非肥胖者[72]。
6．阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome，OSAHS)：
哮喘合併OSAHS也稱為重疊綜合征(alternative overlap syndrome)，其共患率高於正常人。OSAS使哮喘難以控制，反覆急性發作[73,74,75]，OSAHS加重哮喘的機制：(1)神經反射：呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經受體引起支氣管反射性收縮，上氣道狹窄使氣道阻力、胸腔負壓及迷走神經張力增高致氣道反應性增高，甚至誘發喘息；(2)氣道炎症：OSAHS的上氣道和全身炎症可累及下氣道，導致哮喘發作甚至致死性哮喘的風險；(3)OSAHS患者常與胃食管反流性疾病相伴隨，胸腔負壓和腹內壓增高，胸腹壓力差增加，易於反流，胃酸反流引起喉炎及喉水腫，加重上呼吸道阻塞；(4)氣道重塑：OSAHS患者夜間反覆間歇缺氧，可導致缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)表達增多，而HIF的表達與氣道重塑密切相關；(5)肥胖：OSAHS患者瘦素水平高使氣道反應性增高，通過胰島素抵抗和脂代謝紊亂途徑引起肥胖，導致哮喘難以控制。
7．內分泌因素：
月經前後、月經初潮、絕經、甲腺狀腺疾病等均會使哮喘加重或惡化。約40%的孕齡期哮喘婦女為月經性哮喘(perimenstrual asthma，PMA)[76]。患者常常癥狀重，控制困難，是致死性哮喘的觸發因素。目前認為，哮喘對免疫反應誘導變應性炎症並影響神經內分泌功能，特別是對下丘腦有重要作用，而神經和內分泌可調控免疫反應。PMA患者常對阿司匹林敏感，且FVC占預計值%降低，提示前列腺素在PMA中起重要作用，月經期前後2～7 d雌激素、黃體激素明顯下降，觸發炎症致哮喘癥狀加重[77]。女性重症哮喘患者可合併甲狀腺功能亢進危象。甲狀腺功能與哮喘風險相關，甲狀腺激素受體基因編碼多態性影響對支氣管舒張劑的反應，提示甲狀腺激素至少在某種程度上影響哮喘氣道收縮機制[78]。
8．胃食道反流(gastroesophageal reflux disease，GERD)：
GERD是指胃內容物通過食管下端括約肌頻繁逆流到食管內從而引起的一系列臨床症候群，哮喘合併GRED約佔60%～80%[62,63]。有報道哮喘患者共患GERD的比例(34%～89%)明顯高於健康人群(5%～10%)，尤其是重症哮喘患者。GERD使哮喘加重[79,80]，其可能機制：(1)伴有GERD的哮喘患者常同時有迷走神經高反應性的自主調節障礙，導致食管下端括約肌張力降低和頻發的短暫鬆弛，酸性胃內反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通過迷走神經反射性地引起支氣管平滑肌痙攣；(2)吸入氣道內的酸性胃反流物可以增強支氣管對其他刺激物如對乙醯膽鹼的高反應性；(3)微量胃內容吸入氣道酸化直接刺激呼吸道內迷走神經感受器而引起氣道收縮，氣道阻力增加將顯著增高氣道反應性；(4)酸性胃內容物可激活局部的軸索反射，通過局部神經反射引起支氣管黏膜釋放炎症性物質(如P物質)等，從而導致氣道水腫。對有典型GRED癥狀的患者，如胸骨後燒灼感、反覆發作性嗆咳、進食酸性食物或飲料以及過量飲食後出現咳喘，應高度懷疑是否患有GRED。
五、臨床表型
哮喘表型的概念仍缺乏確切定義及一致的標準，由於不同患者臨床特徵及藥物治療反應性存在差異，區別不同的哮喘臨床表型，有助於重症哮喘個體化治療。依據患者臨床表現，結合病理生理學、影像學等特徵，目前針對於重症哮喘提出以下幾種可能的臨床表型(表2)。
1．早發過敏性哮喘：
起病年齡是成人哮喘表型的良好識別標誌[81]。早發過敏性哮喘雖然缺乏確切年齡截斷值，但兒童期起病的成人哮喘患者多屬於此表型。患者一般多有過敏性鼻炎、過敏性皮炎等過敏性疾病史及家族史[81,82]，皮膚點刺試驗陽性。本表型患者一般對糖皮質激素具有良好反應性[83,84]。Th2炎症因子如IL-4、IL-5、IL-13水平及Th2炎症生物標誌物如誘導痰嗜酸粒細胞、呼出氣一氧化氮(FeNO)、血清總IgE及骨膜蛋白水平升高[85,86,87]提示此表型患者應用針對炎症的特異性靶向治療可能獲益。
2．晚發持續嗜酸粒細胞炎症性哮喘：
持續的氣道嗜酸粒細胞炎症多見於晚發持續嗜酸粒細胞炎症哮喘表型[82,88]，此類患者成人晚發起病，起病時往往病情較嚴重，多合併鼻竇炎、鼻息肉病史[82]。雖然缺乏過敏性疾病病史，但IL-5、IL-13、FeNO等Th2炎性介質水平可有升高，多與鼻息肉等合併疾病相關[23]。此類患者經常表現出"激素抵抗"[89]，但給予全身激素治療後，大部分患者的臨床癥狀、肺功能仍可以得到顯著改善，應用糖皮質激素仍可獲益[90,91,92]。
3．頻繁急性發作性哮喘：
急性發作在重症哮喘患者中常見，不同哮喘患者會經歷不同次數的急性發作。頻繁急性發作患者，多為吸煙、更差的哮喘控制水平、更低生活質量、高FeNO水平、高痰嗜酸粒細胞水平、更快的肺功能減損及更多吸入糖皮質激素(ICS)使用。關注此類患者，在哮喘病情監測、減少未來急性發作風險及預後判斷方面具有一定意義[93,94]。此種表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分為兩種類型。Ⅰ型一般是指在儘管應用大劑量ICS但仍存在較大的呼氣峰流速變異率(PEFR>40%)，常見於15～55歲女性患者，多有過敏疾病病史及皮膚點刺試驗陽性。Ⅱ型一般是指在哮喘控制良好的情況下，無明顯先兆突然急性發作，並迅速進展、威脅生命。深入識別兩類哮喘患者，在有效判斷哮喘急性發作風險及哮喘患者教育，如避免過敏原接觸、掌握基本急救措施等方面具有重要意義。
4．持續氣流受限性哮喘：
此種表型的哮喘患者肺功能損害更顯著，部分患者可逐漸發展成"固定的"或"持續存在的"氣流受限。其危險因素包括：成年起病，男性[95]，吸煙[90]、職業接觸等環境暴露[96]，哮喘急性加重而缺乏充分的ICS治療[97]，FEV1基線水平低[98]，慢性黏膜高分泌狀態[98]以及持續的血、痰嗜酸粒細胞炎症[98]。同時，炎症生物標誌物如痰液中高骨膜蛋白水平可能與之相關[99]。此表型患者激素使用更多(包括口服激素)。
5．肥胖相關性哮喘：
肥胖被認為是哮喘的危險因素，其影響哮喘氣道炎症及控制水平。在重症哮喘，肥胖患者相對於正常體重者，肺功能如用力肺活量(forced vital capacity，FVC)下降，更容易合併濕疹、胃食管反流病，而少有鼻息肉病史。隨著體重指數升高，血清總IgE下降。同時，肥胖患者對全身激素及日需短效β2受體激動劑的藥物依賴性更強[100]。
六、診斷和評估
鑒於哮喘患者對癥狀的感知能力、依從性、用藥技術等差異很大，影響哮喘控制的因素眾多，必須由哮喘專科醫師正規治療、規律隨訪才能做出重症哮喘的診斷[101]。
(一)診斷和評估的內容
對重症哮喘患者需要進行仔細和全面的評估，評估的主要內容見表3。
(二)診斷和評估的步驟
建議按以下4個步驟診斷和評估重症哮喘[102,103]。
1．明確哮喘診斷：
大多數哮喘患者通過典型的病史即可做出診斷，但重症哮喘臨床表現更為複雜，往往缺乏典型哮喘的特徵性，容易與其他類似哮喘的疾病相混淆。診斷重症哮喘仍然必須符合GINA和我國哮喘診治指南的標準，特彆強調兩點：(1)重症哮喘患者均需要作支氣管激發試驗或(和)舒張試驗、彌散功能在內的全套肺功能測定及峰流速監測，必要時還需要經過1個療程的治療試驗再次複查肺功能。(2)胸部影像學檢查，特別是高解析度CT(HRCT)，對鑒別其他肺部疾病具有很高的價值，但不推薦作為常規的診斷工具。對癥狀不典型者，如大量咯痰、肺功能迅速減退及彌散功能降低，應考慮做HRCT檢查。部分疾病的臨床表現類似哮喘，需要仔細鑒別(表4)。
2．明確是否屬於重症哮喘：
哮喘控制的標準應按照GINA的標準進行綜合、全面的評估，以下幾點為重症哮喘未控制的常見特徵：(1)癥狀控制差：哮喘控制問卷(ACQ)評分>1.5，哮喘控制測試(ACT)評分
3．明確共存疾病和危險因素：
重症哮喘多存在影響哮喘控制的共存疾病和危險因素。在評估這些因素之前，首先應當評估患者的依從性和吸入技術。可通過測定血清皮質醇和茶鹼濃度評估對口服藥物的依從性，採用帶有電子計數器或通過藍牙與手機連接的吸入裝置評估對吸入藥物的依從性。對於不依從的患者，需要進行深入的溝通，制訂個體化的管理策略[106]。
除依從性外，與重症哮喘有關的共存疾病還有特應質和過敏症(包括對真菌致敏)、鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、神經精神因素(特別是焦慮和抑鬱)等。而主動和被動吸煙以及大氣污染也是導致哮喘控制不良的重要原因[107]。
4．區分哮喘的表型：
哮喘的表型是遺傳因素和環境因素相互作用的結果。雖然目前還沒有被廣泛接受的特異性哮喘表型的定義，但識別特定表型的一些特徵，將有助於預測患者不同的自然病史，而且可能會最終促成靶向治療或其他更有效的治療方法。不同哮喘表型對不同治療方法的反應性有很大的差異，區分哮喘的表型有助於對患者進行更有針對性的治療[10]。
重症哮喘的診斷和評估的流程見圖4。
註：ICS：吸入糖皮質激素；LABA：長效β2受體激動劑；ABPA：變應性支氣管肺麴黴病；EGPA：嗜酸性肉芽腫性血管炎；NSAIDs：非甾體抗炎葯；ACEI：血管緊張素轉化酶抑製劑
圖4重症哮喘的診斷和評估流程
七、處理
(一)教育與管理
教育的目的是提高患者對治療的依從性，使其熟練掌握吸入裝置使用技巧，並提高自我管理水平。
1．提高治療依從性：
如何改善患者的依從性成為當前臨床實踐的難點問題。解決這一問題首先需要判斷患者依從性狀態，分析導致患者依從性差的原因，並根據患者存在的問題制定針對性的解決方案，以提高其依從性[1]。此外，開發具有漏吸提醒功能的吸入裝置，推廣應用互動式語音應答(IVR)系統和移動互聯網醫療平台，可有效提高患者的依從性。
2．掌握吸入裝置的使用方法：
吸入裝置種類繁多，使用不當會導致哮喘控制不佳，增加哮喘急性發作的風險以及吸入藥物的不良反應，甚至使患者產生抵觸吸入劑的情緒，因此掌握吸入製劑的正確使用非常重要[108]。國外研究報道70%～80%的患者不能正確使用吸入裝置，而且許多醫生也不能正確指導患者如何使用好吸入裝置[109]。因此吸入裝置的運用技巧培訓非常必要。為確保有效使用吸入裝置，GINA2014推薦[1]：要基於不同藥物、不同患者和費用選擇適合的吸入裝置，最好鼓勵患者參加裝置的選擇過程；在使用pMDI時接上貯霧罐可改善吸入效果並減少藥物的不良反應。
3．提高自我管理水平：
由健康教育團隊(包括醫生、藥師和護士)有效指導的哮喘自我管理可大大降低哮喘患者的致殘率，能減少1/3～2/3的哮喘相關住院、急診就診和非預期就醫、誤工/誤學時間及夜間憋醒等[1]。由醫生幫助制定哮喘行動計劃有助於達到上述目標。一份好的"行動計劃"應包括自我監測、對治療方案和哮喘控制水平周期性評估、在癥狀和(或)PEF提示哮喘控制水平變化時如何及時調整治療方案以達到並維持哮喘控制、如何及時接受治療。常用的評估和監測工具有ACT、簡易峰流速儀(PEF)和哮喘日記。正確使用峰流速儀和準確記錄哮喘日記可有效預防和減少哮喘發作的次數。通過哮喘日記獲得的信息有助於醫生及患者對哮喘嚴重程度、控制水平及治療的反應進行正確的評估[110]，可以總結和分析發作與治療的關係及規律，並據此選擇和調整藥物。
(二)環境控制
1．有效減少或避免變應原：
(1)屋塵蟎：每周用熱水洗滌床單和毯子，用烘乾機乾燥或在太陽下晒乾。枕頭和墊子加上密封罩。用地板而不用地毯，特別是在卧室內(可能的話，使用帶過濾器的除塵器，用殺蟎劑或鞣酸殺滅蟎蟲，但需確保做這些處理時患者不在家中)。(2)帶毛動物：使用空氣過濾器；動物不要留在家中，至少不要留在卧室中；定期給寵物洗澡。(3)蟑螂：經常徹底清掃房屋。使用殺蟲氣霧劑，但需確保使用殺蟲氣霧劑時患者不在家中。(4)室外花粉和黴菌：當花粉和黴菌濃度很高時，關閉門窗，呆在室內；出門時適當佩戴口罩；有條件時變換生活居住環境。(5)室內黴菌：降低室內的濕度，經常清潔任何潮濕的地方。(6)職業性致敏原：確定職業性致敏原後，及時脫離接觸，以免病情惡化。
2．減少或避免空氣中有害刺激因子：
如氮氧化物、臭氧、SO2、酸性氣溶膠、甲醛和生物污染物(如內毒素)等。
3．戒煙：
吸煙可能改變氣道炎症進程，並使之對糖皮質激素敏感性降低[111,112]；煙草煙霧暴露與哮喘預後不良有關[113]。因此，應鼓勵每一位有戒煙意向的吸煙者接受諮詢和必要的藥物治療。
(三)心理治療
1．一般心理療法：
(1)認知重建：認知過程是情感的中介，適應性不良情感與適應性不良認知有關。幫助患者改變對疾病、家庭、社會及生活事件的不正確認識，可以減輕或消除患者的心理障礙。(2)疏導療法：了解患者的心理狀態，使其對哮喘的病因、目前治療水平和預後有清楚的認識，並對其進行安慰，消除顧慮，樹立戰勝疾病的信心。(3)家庭心理療法：家庭成員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的配偶，應避免對患者的厭煩和歧視，但也不能對患兒過分的寵愛，以免產生依賴心理。
2．藥物療法：
對於一般療法無效的心理障礙患者可加用抗焦慮或抗抑鬱藥物，以降低負面情緒，有助於哮喘的控制。
(四)藥物治療
1．糖皮質激素：
重症哮喘患者常需要同時給予高劑量ICS和口服激素治療。(1)ICS：一般而言，哮喘患者吸入糖皮質激素劑量越大，抗炎作用越強。根據2015版GINA，常用高劑量ICS的定義如表5[1]。ICS的劑量-療效反應存在個體差異，進一步加大ICS劑量(超過2 000 μg/d倍氯米松或等效劑量的其他ICS)以及吸入超微顆粒的ICS對重症哮喘可能更有效，並能減少全身激素用量等，但目前支持證據還不多[2,114]。對於激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少激素的全身不良反應。環索奈德(ciclesonide)作為前體藥物，吸入後在肺部被酯酶活化為具有藥理活性的代謝物去異丁醯基環索奈德(des-ciclesonide)，其活性是前體葯的100倍。環索奈德氣霧劑的顆粒小，可以到達遠端細支氣管，甚至肺泡，在肺內的沉降率超過50%，可以每日1次使用。該葯吸入到肺部後很快被代謝清除，很少在口咽部活化，因此全身和局部不良反應較少[115]。臨床試驗發現，治療重症哮喘時選用環索奈德具有較好的療效和安全性[115,116]。但ICS劑量過大，可能引起增加腎上腺抑制和兒童生長延遲等不良反應。(2)口服激素：已經使用大劑量ICS維持治療，哮喘癥狀仍未控制的重症哮喘患者常需加用口服激素作為維持治療。對於激素依賴性哮喘患者，應確定最低維持劑量，長期口服糖皮質激素。有文獻報道，每日給予≤7.5 mg的潑尼松或其等效劑量對成人重症哮喘有效。儘管有學者建議採用生物標誌物指導激素的臨床應用，但根據痰嗜酸粒細胞和(或)FeNO水平指導重症哮喘的治療價值仍存有爭議。全身糖皮質激素的使用與骨折和白內障風險增加相關。全身激素應用後的體重增加不利於哮喘的控制。因此，長期使用全身激素和大劑量ICS時，應對患者的體重、血壓、血糖、眼、骨密度和哮喘兒童的生長狀況進行監測[2]。(3)肌內注射長效激素：文獻報道肌內注射長效激素曲安西龍3 ml可用於激素不敏感性重症哮喘患者的治療[2,117]。但是，其不良反應包括抑制腎上腺皮質和使患者易於產生依賴性，應避免濫用。
2．β2受體激動劑：
許多重症哮喘患者儘管接受ICS聯合短效β2受體激動劑(SABA)和(或)長效β2受體激動劑(LABA)治療，仍存在持續的慢性氣流阻塞。在聯合LABA的基礎上逐步增加ICS劑量可能進一步改善哮喘的控制。不聯合ICS，僅單獨應用過多β受體激動劑(SABA、LABA)則可能導致哮喘惡化。當單獨使用超過推薦劑量的β受體激動劑時，可能使哮喘的病死率增高[2]。皮下注射特布他林有助於控制重症哮喘的發作和減少住院[118]。在特殊情況下，對於Ⅱ型脆性哮喘患者可以通過預先裝好葯的注射器自我注射腎上腺素[119]。
重症哮喘的治療中，LABA(沙美特羅或福莫特羅)聯合ICS的復方吸入製劑的療效明顯優於單葯。目前臨床上較為廣泛應用的ICS和LABA的復方吸入製劑包括布地奈德/福莫特羅(320/9 μg)、氟替卡松/沙美特羅(500/50 μg)和丙酸倍氯米松/福莫特羅(100/6 μg)。一些每日僅需1次給葯的LABA，例如茚達特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、奧達特羅(olodaterol)和維蘭特羅(vilanterol)等和ICS組成的復方製劑正在進行臨床試驗中。糠酸氟替卡松/維蘭特羅和莫米松/茚達特羅組成的復方吸入器[120]已經上市。研究結果顯示，丙酸氟替卡松/福莫特羅、糠酸氟替卡松/維蘭特羅對重症哮喘患者有效[121,122,123]。
3．抗膽鹼能藥物：
短效抗膽鹼葯異丙托溴銨氣霧劑可減輕重症哮喘患者的氣喘癥狀，並能減少因β受體激動劑過量使用所致的震顫和心悸等不良反應[2]。對於已經應用中～高劑量ICS伴(或不伴)LABA的重症哮喘患者，長效抗膽鹼葯(LAMA)噻托溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重[124]，改善肺功能[125,126]。每日1次給葯的格隆溴銨(glycopyrrolate)和蕪地溴銨(umeclidinium)，每日2次給葯的阿地溴銨(aclidinium bromide)等正在進行臨床研究。LABA/LAMA/ICS的三葯復方吸入劑(布地奈德、福莫特羅、噻托溴銨)已經在一些國家用於哮喘治療，其他三葯復方吸入劑，如布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨、莫米松/茚達特羅/格隆溴銨和糠酸氟替卡松/維蘭特羅/蕪地溴銨等正在進行臨床試驗[124]。
4．茶鹼：
對於重症哮喘患者，茶鹼聯合ICS治療可使哮喘容易控制。對於吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，茶鹼聯合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。但該葯在重症哮喘中的地位尚無研究報道[2]。
5．白三烯調節劑：
多項關於未使用LABA的中～重症哮喘患者中的研究結果顯示，ICS聯合白三烯調節劑對改善肺功能具有一定療效。但阿司匹林過敏個體與非阿司匹林過敏者相比，是否對白三烯調節劑的反應性更好，目前尚無定論[2]。
6．免疫抑製劑和抗代謝藥物：
臨床試驗結果顯示，甲氨蝶呤可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量。連續治療4～5個月後，可使口服激素劑量平均減少50%。這些藥物具有一定的不良反應，只能在專科醫生指導下使用。屬於此類的其他藥物包括靜脈注射免疫球蛋白、氨苯碸(depsone)、秋水仙鹼(colchicine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)和環孢素A等。由於缺乏高級別循證醫學研究證據，這些藥物的療效和安全性尚不明確，不宜常規使用。
7．其他藥物：
(1)大環內酯類：雖有研究報道口服小劑量大環內酯類抗生素(如克拉黴素、阿奇黴素等)可減輕中性粒細胞為主的氣道炎症，降低氣道高反應性，有助於重症哮喘的治療，但為避免對其產生耐葯和藥物不良反應(耳毒性、QT間期延長)，加上治療獲益的不確定性，故不推薦將其用於重症哮喘的治療[2]。(2)抗真菌葯：抗真菌藥用於伴過敏性支氣管肺麴黴病(ABPA)反覆發作的重症哮喘患者，可減少急性發作風險和改善癥狀。而對於不合併ABPA的重症哮喘患者不推薦使用抗真菌葯，一方面是為了避免抗真菌葯與其他藥物之間的相互作用、藥物不良反應及醫療費用的增加，另一方面是因其臨床獲益的不確定性[2]。
八、新的治療藥物和方法評價
(一)生物靶向藥物
哮喘的慢性氣道炎症主要是由Th2免疫反應過度增強所驅動。Th2反應過度增強的表現有體內IL-4、IL-5、IL-13、IgE水平升高和氣道內嗜酸性細胞增多等表現。但近年也發現部分哮喘患者體內Th2細胞因子水平不高。因此，根據Th2細胞因子水平的高低，哮喘可分為高Th2和低Th2的兩種表型。近年，針對高Th2表型患者的生物靶向治療藥物成為哮喘新葯開發的熱點之一。針對Th2反應驅動的重症哮喘，生物靶向治療藥物帶來了新的希望。
1．抗IgE單抗：
能夠特異性地與IgE的FcεRI位點結合，從而阻斷IgE與肥大細胞、嗜鹼性細胞等靶細胞結合，抑制IgE介導的肥大細胞和嗜鹼性細胞的活化和脫顆粒。奧馬珠單抗(Omalizumab)是第一個在國外上市，用於哮喘治療的抗IgE單抗。大多數的臨床研究結果都證實，奧馬珠單抗可以減少重症哮喘的急性發作率，也可以在一定程度上改善生活質量、哮喘癥狀和肺功能等[127,128]。2006版GINA就開始推薦奧馬珠單抗作為哮喘的第5步治療，即經過吸入大劑量糖皮質激素並聯合LABA等其他控制藥物治療後，癥狀仍未控制的重症過敏性哮喘。新版GINA則推薦將過去的第5步治療改稱為"疊加"治療，即不單獨用於哮喘治療，只是在ICS/LABA等常規控制藥物基礎上的治療選擇。
奧馬珠單抗治療的劑量需要根據患者血清IgE水平及體重來確定合適的給藥劑量和頻率。每次給葯的劑量為70～600 mg皮下注射治療，每2～4周注射1次。長期使用奧馬珠單抗治療的安全性良好，也不增加註射後發生惡性腫瘤的風險。主要不良反應為注射部位的局部反應。需要重視的是注射後的過敏反應，有個別報道注射後發生危及生命的過敏反應。所以，注射後的嚴密觀察非常重要。
2．抗IL-5單抗：
IL-5是嗜酸性細胞在骨髓中分化、生成以及在體內增殖過程中最重要的細胞因子。抗IL-5單抗的作用就是通過阻斷IL-5的作用，抑制體內的嗜酸性細胞增多。在早期的抗IL-5單抗臨床試驗中，其主要臨床終點指標都沒有達到預期的目標。以後，改進了試驗的設計，將嗜酸性細胞增多的重症哮喘作為研究對象。結果顯示，抗IL-5單抗可以減少近50%的急性加重，減少約1/3的急診或住院率，還可以減少口服激素劑量，改善哮喘控制和肺功能等[129,130]。2015年底抗IL-5單抗(美泊珠單抗)已經分別被美國和歐盟批准上市。在研發中的還有抗IL-5單抗Reslizumab和抗IL-5受體單抗Benralizumab等。
3．抗IL-13、IL-4單抗：
IL-4和IL-13都是Th2重要的細胞因子。在哮喘炎症發生髮展中起重要作用。抗IL-13單抗(Lebrikizumab)治療重症哮喘的結果顯示，對骨膜蛋白(Th2反應標誌物)水平高的患者可以減少超過50%的急性加重。但對骨膜蛋白低的患者則幾乎無效[131]。該結果證明，只有針對高Th2表型患者抗IL-13單抗才有更好的臨床療效。
抗IL-4受體(Dupilumab)可以特異性地與IL-4受體的α亞基結合，從而阻斷IL-4的生物學作用。在針對嗜酸性細胞增多的中重度患者臨床研究[132]中發現，Dupilumab可以減少近90%的急性發作，顯示出非常好的治療效果。不足是該研究的樣本量太小，還需要擴大樣本量進行驗證其臨床療效。
此外，還有許多針對哮喘炎症不同環節的生物靶向治療藥物都已經進入臨床研究階段，但療效還不確定。以上介紹這些針對Th2反應的靶向藥物，大多可以減少患者50%以上的急性加重，同時對生活質量、肺功能以及哮喘癥狀評分也可以獲得一定程度的改善。這些新葯的上市將給高Th2表型的重症哮喘帶來新的希望，也把我們帶入哮喘個體化治療的新時代。然而，哮喘是一種高度異質性的疾病，哮喘的炎症也十分複雜。僅依靠單一的抗炎通道很難完全控制哮喘炎症的發生髮展。所以，目前的生物靶向治療藥物也只是重症哮喘治療的一種補充，還不能替代常規的治療藥物。
(二)支氣管熱成形術
支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty，BT)是一項新的在支氣管鏡下進行的非藥物治療技術，被用於哮喘治療領域，此技術能夠減少氣道平滑肌(airwaysmoothmuscle，ASM)的數量、降低ASM收縮力[133,134,135,136,137]、改善哮喘控制水平、提高患者生活質量，並減少藥物的使用[138,139,140,141]。我國於2014年3月正式批准將該技術用於治療重症哮喘，其療效與安全性正逐漸被越來越多的研究所證實[142,143,144,145]。目前對BT作用機制的研究結果[146]顯示，BT還可通過減少ASM數量從而減少血管生成因子的產生並延緩氣道重塑進程。
目前國外的研究結果均提示，BT術後雖然在短期內有增加哮喘惡化的風險，且呼吸道的不良反應也有增多(如術後呼吸困難、咳嗽、喘息、咳痰、夜間憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不張及肺膿腫等與手術相關的癥狀)，術後還可出現發熱、頭痛、聲嘶等非典型癥狀[138,139,140,141,147,148]，但這些癥狀一般在7 d內均可明顯緩解[149]。5年隨訪的觀察研究結果顯示，BT後未發現長期的併發症[150,151]，可以明顯降低哮喘的急診率和住院率，HRCT及支氣管鏡檢查均未發現BT後支氣管擴張或氣道狹窄等氣道結構的改變[138,139,140,141,147,152]。
2010年美國食品藥品監督管理局(FDA)批准將BT用於18歲以上且已經應用足量的ICS和LABA治療後仍不能良好控制的重症哮喘患者。GINA在2014及2015年的指南中將BT的證據等級提升為B級，與抗IgE治療、口服糖皮質激素等並列為第5級治療方案的一種常規治療手段，建議在部分成人重症哮喘患者中應用。
患者選擇是BT治療成功的前提，並影響著BT的近期安全性和遠期療效。目前國內臨床BT治療中的經驗顯示，對於那些已經規範使用了GINA第4級或第5級治療方案已半年或更長時間治療後仍然不能達到良好控制的哮喘患者和已經規範使用GINA第4級或第5級治療方案後雖然可以維持哮喘控制但在降級治療中(尤其是口服激素減量時)反覆失去控制的患者可以考慮採用BT的治療；對於那些存在很多哮喘急性發作和病情波動風險因素以及不可避免環境刺激和不可糾正的依從性差的特殊患者也可以探討BT治療的可行性[153]。
圍手術期管理也是保證BT安全的重要方面。術前評估肺功能以判斷哮喘患者病情的嚴重程度，以及BT手術的風險和安全性。FEV1越低BT手術的風險就越高。在規範治療的情況下，哮喘患者的基礎肺功能水平FEV1占預計值%>50%或者FEV1>1 L，可以增加BT治療的安全性。對於接受全身糖皮質激素或支氣管舒張劑治療後，仍然FEV1占預計值%
自2014年我國批准BT臨床應用以來，國內多家醫院先後開展了該項技術，目前正在進行中國的BT登記性研究，但國內的BT病例報道還較少。2016年發表的目前國內報道例數最多、隨訪時間最長的臨床研究數據[155,156]顯示，BT術後1年內重症哮喘急性發作率、因哮喘急性發作住院率、口服激素劑量均較術前1年明顯下降，且術後重症哮喘急性發作率下降79.4%，因哮喘急性發作住院率下降89.4%。
但BT的長期療效與安全性仍需更長期的隨訪結果和大樣本且設計嚴謹的隨機雙盲試驗以及臨床患者的登記性研究來證實[157]。
我們對重症哮喘的發生、發展、預後和轉歸尚有很多不清楚的地方，重症哮喘防治的研究應作為我國今後的一項重要工作。應通過協作研究獲得我國重症哮喘的臨床特徵、控制水平及疾病負擔基線數據，探討重症哮喘發生的危險因素，開展重症哮喘的臨床表型研究，提出可用於診斷和分型的生物標誌物，建立重症哮喘的診斷和評估流程，探索綜合治療為基礎的基於表型的包括生物靶向治療和BT等個體化治療方案，獲得提高哮喘控制水平、改善患者生命質量、降低疾病負擔的循證醫學證據，從而為我國重症哮喘採取精準治療提供依據[10]。
起草專家名單
起草專家名單(按漢語拼音排序)：蔡紹曦(南方醫科大學南方醫院)；陳萍(瀋陽軍區總醫院)；黃茂(南京醫科大學第一附屬醫院)；林江濤(中日友好醫院)；劉春濤(四川大學華西醫院)；蘇楠(中日友好醫院)；王長征(第三軍醫大學新橋醫院)；吳昌歸(第四軍醫大學西京醫院)；楊冬(上海復旦大學中山醫院)；殷凱生(南京醫科大學附屬第一醫院) ；張永明(中日友好醫院)；周新(上海交通大學附屬第一人民醫院)
主審專家：鍾南山(廣州醫科大學附屬第一醫院)
參加討論專家名單(按漢語拼音排序)：程曉明(第三軍醫大學新橋醫院)；戴元榮(溫州醫學院附屬第二醫院)；郭雪君(上海交通大學醫學院附屬新華醫院)；姜淑娟(山東省立醫院)；金美玲(上海復旦大學中山醫院)；孔靈菲(中國醫科大學附屬第一醫院)；賴克方(廣州醫科大學附屬第一醫院)；劉榮玉(安徽醫科大學第一附屬醫院)；邱晨(深圳市人民醫院)；沈華浩(浙江大學醫學院附屬第二醫院)；湯崴(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)；唐華平(青島市立醫院)；謝華(瀋陽軍區總醫院)；袁雅冬(河北醫科大學第二附屬醫院)；張旻(上海交通大學附屬第一人民醫院)；張清林(廣州醫科大學附屬第一醫院)；趙偉和(寧波市第二醫院)
統稿專家：邢斌(中日友好醫院)
參考文獻（略）
尊敬的讀者：
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