功能型便秘與腦-腸-菌群軸的關係
本文刊於：中華胃腸外科雜誌, 2017,20(12) : 1345-1347
作者：陳啟儀 姜軍
摘要
雖然功能型便秘的發病率較高，但目前國內外對其總體的治療效果仍不滿意。對於功能型便秘的診斷和治療仍較為局限於結腸本身。功能型便秘涉及腸道菌群、腸自主神經和中樞神經系統間複雜的交互作用。患者存在不同程度的精神和心理等腦功能障礙的表現，腦功能的異常可導致結腸動力、分泌及免疫功能的紊亂；同時，功能型便秘患者存在顯著的腸道菌群失衡，腸道菌群對神經遞質的釋放、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的活性起重要作用。腸道菌群是中樞神經系統發育、成熟及活性的重要調節者。因此，認識腦-腸-菌群軸間相互作用可能對於功能型便秘和神經精神性疾病的診斷和治療提供更為廣闊的思路。
功能型便秘的發病機制極其複雜。2016年新修訂的羅馬Ⅳ分類標準將功能性胃腸道疾病定義為"腸-腦功能互動異常"[1]。功能型便秘患者的心理障礙發生率是普通人群的14倍，高達65%的患者存在不同程度的精神心理疾病[2]。精神性疾病本身及藥物所致的功能型便秘的發生率也較高。但在臨床治療功能型便秘過程中，消化內科或者外科較少關注精神心理問題，更少去鑒別兩者間互為因果的關係。
腸-腦-菌群軸是腸道與大腦相互作用的網路[3,4]。腸腔中的微生物在其中起到重要作用，可通過神經、內分泌和免疫途徑與腸道以及中樞神經系統對話[5]。許多研究已經報道，菌群失衡是功能型便秘的重要發病機制，功能型便秘患者益生菌減少、致病菌增加，存在明顯的腸道菌群紊亂。南京總醫院腸道微生態治療中心於2014年開始採用菌群移植的手段，已對1000餘例慢傳輸型便秘患者進行治療。臨床研究證實，4周後臨床改善率達到66.7% ~ 76.2%的同時，部分患者合併的焦慮症、抑鬱症及自閉症的癥狀亦明顯改善[6,7]。因此，"腸-腦-菌群軸"的綜合治療理念對改善功能型便秘的療效具有重要的作用。
一、功能型便秘與腦功能異常的關係
功能型便秘與精神心理障礙有密切關係。已有報道障礙癥狀包括：（1）抑鬱和焦慮：2012年我國一項多中心調查研究顯示，全國慢性便秘患者中近3個月來存在情緒沮喪的人群佔38.3%，經常或絕大多數時間感到情緒低落的人群佔9.4%[8]。抑鬱症患者合併功能型便秘的患者達27% ~ 60%[9]。（2）睡眠障礙：約46.83%的功能型便秘患者存在明顯的睡眠障礙，睡眠障礙可加重焦慮和抑鬱情緒，影響便秘患者的生活質量，睡眠障礙可進一步影響胃腸功能[10]。（3）軀體化障礙和強迫症：便秘患者大腦半球的前腦存在不對稱的活動異常，可以導致軀體化障礙和強迫症。（4）認知功能障礙：功能型便秘還可導致視覺傳輸和信息處理過程的異常，從而導致認知功能的障礙[11]。功能型便秘與腦功能異常間的因果關係需要加以鑒別，不同的因果關係，其治療的側重點必定具有差異。因此功能型便秘的診療過程中，不僅需關注結腸本身，同時需要關注腦功能狀態。
大腦是胃腸道運動、分泌和免疫調節的中樞器官，腦功能的障礙可導致胃腸功能的紊亂。中樞神經系統可通過交感和副交感神經調節腸道和腸神經系統，也可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic/pituitary/adrenal，HPA）、交感-腎上腺軸和下行單胺能通路來影響胃腸道的功能[12]。此外，中樞神經系統還可通過宿主神經元及神經內分泌信號包括兒茶酚胺、5-羥色胺酸（5-HT）、強啡肽、γ-氨基丁酸和細胞因子，通過神經元、免疫細胞和腸嗜鉻細胞釋放到腸腔，影響腸道環境。常見方式包括：（1）兒茶酚胺：不同的應激可增加腸腔兒茶酚胺的濃度，體外研究證實，兒茶酚胺可改變一些病原菌的增殖活性；（2）影響遷移性運動複合物損傷：導致細菌過度繁殖，改變胃腸道的微生態環境，從而影響小腸的運動功能；（3）影響腸黏膜的厚度及黏膜層的質量：調節腸黏膜分泌功能；（4）影響腸道免疫系統：直接調節如腸道巨噬細胞和肥大細胞等免疫細胞對腸道細菌的反應，進而間接影響腸上皮細胞功能。研究報道，在應激狀態下，腸上皮細胞通透性改變、更易出現細菌易位和誘導腸黏膜的免疫炎性反應。在慢傳輸型便秘患者中，自主神經可降低巨大移動波的形成，而在腹瀉患者中，自主神經可增強結腸巨大移動波。目前已有較多的研究證實，精神性疾病患者由於疾病本身及藥物所致的功能型便秘發生率較高，結腸腔內菌群明顯失衡[13]。
二、功能型便秘與腸道菌群間的關係
腸道微生物生態系統是哺乳動物體內最複雜和最大的微生態系統。研究表明，便秘患者腸道菌群結構存在異常，慢性便秘患者較健康人群糞樣中雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬等優勢菌群數量顯著下降，腸桿菌屬、大腸埃希桿菌（埃希桿菌屬）、金黃葡萄球菌（葡萄球菌屬）、真菌等潛在致病菌數量顯著升高，且這一趨勢與便秘的嚴重度相關[14]。我們前期研究結果也顯示，頑固性便秘糞便樣本中雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬明顯低於正常人群，黏膜樣本中雙歧桿菌明顯低於正常人群[15,16]。頑固性便秘患者結腸黏膜菌群物種豐富度和多樣性指數也均顯著低於正常人群[17]。此外，頑固性便秘患者腸道細菌代謝產物也存在明顯變化。我們一項研究結果顯示，頑固性便秘患者腸道短鏈脂肪酸及膽汁酸的含量明顯降低，且與便秘程度呈現正相關[18]。大量的研究報道，補充益生菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌可明顯增加便秘患者的排糞頻率[19]。
三、腸道菌群對神經系統的影響
中樞和腸神經系的生長、發育、活性及神經遞質的釋放均受腸道菌群的影響，腸道菌群可影響人體應激系統（如HPA軸）的成熟與活性，可導致胃腸功能的紊亂；而中樞和腸神經系統、應激系統也可反向調節腸道菌群的平衡，最終影響結腸的功能，甚至引發功能型便秘。
1．腸道菌群影響腦神經細胞的生長和發育：
神經系統的生長發育直接或間接與腸道微生物及其代謝產物有關，但腸道菌群如何影響腦功能的機制目前仍不明確。細菌的代謝產物短鏈脂肪酸（SCFA）可能是影響神經系生長發育的途徑之一。研究發現，大腦神經元中存在SCFA受體GPR41和GPR43，雙歧桿菌可增加腸道SCFA的產生，並促使大腦中SCFA的含量明顯增加[20]。我們前期研究發現，功能型便秘患者結腸中的SCFA和SCFA受體明顯降低。因此我們在治療功能型便秘時，給予果膠（水溶性膳食纖維，經結腸細菌分解為SCFA）聯合糞菌移植，可明顯改善功能型便秘的癥狀。目前，我們也開展糞菌移植聯合果膠對中樞神經系統的影響的基礎研究，以期為臨床功能型便秘合併精神心理障礙疾病的患者的治療提供一定的理論依據。
2．腸道菌群對腸神經系統的影響：
實驗發現，在無菌的大鼠中，腸神經元明顯降低，腸道動力下降，傳入神經元的興奮性衰減；而給予移植正常大鼠糞便後，可逐漸增加其神經元的數量和傳入神經元的興奮性，增強腸道動力。同時，在無菌大鼠中，腸神經膠質細胞的發育及其進入腸道黏膜的能力均明顯受損；給予恢復無菌大鼠腸道菌群後，腸神經膠質細胞的密度將恢復正常。如腸道菌群在出生3 d後仍未建立，腸道神經元的數量將下降。腸神經系統的生長、發育及活性受細菌的代謝產物如腸道SCFA、腸道膽汁酸以及腸道Toll-Like受體（TLR）所影響。可見腸道菌群及其代謝產物對於腸道神經系統的生長、發育與活性具有重要的作用。
3．腸道菌群對HPA軸的影響：
目前，HPA軸對胃腸道作用的研究主要集中在腸易激綜合征中。無菌大鼠的實驗研究發現，給予雙歧桿菌治療後，HPA軸對應激的高反應可明顯降低。共生菌可影響出生後大鼠的HPA應激反應的成熟。腸道菌群失衡可導致全身免疫炎性反應的失衡，明顯增加機體HPA軸對應激的反應。目前尚無功能型便秘患者HPA軸的相關研究。我們一項尚未發表的最新研究初步發現，通過大鼠移植功能型便秘患者的菌液3周後，血漿中促腎上腺皮質素（ACTH）和皮質酮明顯增加，結腸運動功能明顯受損。這間接推測，功能型便秘患者存在HPA軸的異常，腸道菌群可影響HPA軸的活性。
4．腸道菌群對神經遞質的影響：
神經營養因子5-HT及其受體的改變胃腸道動力障礙性疾病及諸多神經精神性疾病的共同發病機制。人體約95%的5-HT在腸道中合成，產芽孢菌屬是結腸和血液中5-HT的重要生產者。腸道中特定菌群可以通過影響色氨酸羥化酶Tph2的表達，調控宿主腸道5-HT的合成，從而影響結腸動力。研究報道，腸道細菌尤其是腸道菌群的代謝產物腸道短鏈脂肪酸，可促進腸上皮內源性嗜鉻細胞分泌5-HT。大腦中5-HT的功能和癥狀也受腸道菌群的影響，如在抑鬱症患者中，5-HT水平明顯降低與腸道另枝菌屬（擬桿菌屬）增加有密切聯繫；另枝菌屬可影響5-HT前體色氨酸的生成。而腸道雙歧桿菌可增加色氨酸的水平，從而影響中樞5-HT的生成和轉運。通過給予正常大鼠移植功能型便秘患者的糞便後發現，大鼠結腸糞便菌群出現明顯失調，結腸Caco-2細胞5-HT轉運體（SERT）的表達升高，結腸運動功能明顯降低[21]。5-HT也具有反向調節胃腸道的功能，大腦中5-HT可調節胃腸道電解質的吸收和轉運，維持液體平衡，改變胃腸道動力和胃腸道黏膜的通透性。一項研究報道，5-HT轉運蛋白（5-HTT）的異常同樣可影響腸道菌群的平衡[22]。
四、展望
隨著對腦-腸-菌群軸在功能性胃腸疾病作用機制認識的不斷加深，涉及精神、消化內外科及微生態專家的多學科協作團隊的建立將為功能性胃腸疾病的診治提供更為合理、有效的措施。隨著當今生物技術和功能影像技術的快速發展，腸道菌群、腸道功能和腦功能之間的奧秘將可能逐一被揭曉。精準的腸道菌群移植可能為功能性胃腸疾病、腦功能異常性疾病、免疫性疾病及代謝性性疾病提供廣闊的前景。
參考文獻(略)
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