Nature：精准操纵肠道菌群可缓解结肠炎

在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心的研究人员通过对肠道中的细菌群体进行精准编辑来阻止或减轻结肠炎小鼠模型中的炎症严重程度。相关研究结果于2018年1月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Precision editing of the gut microbiota ameliorates colitis”。

大肠杆菌，图片来自UT Southwestern Medical Center。

论文共同通信作者、德州大学西南医学中心微生物学助理教授Sebastian Winter博士说，这种潜在的策略---靶向仅在肠道炎症期间有活性的代谢通路---阻止或降低小鼠结肠炎模型中的炎症，但是对具有健康的处于平衡状态的细菌群体的对照小鼠没有明显的效果。

他说，“我们的研究结果为精确地改变肠道中的细菌种类以便降低与在结肠炎和其他形式的炎症性肠病（IBD）中观察到的细菌不受控制增殖相关联的炎症提供一种概念框架。”

Winter博士补充道，“我们强调，这是一项概念验证研究：我们使用了一种钨的形式，其中钨是一种重金属，当高剂量使用时是有危险的。摄入重金属是不安全的。鉴于我们具有一种药物靶标[这种细菌代谢通路]，我们的目标是发现一种发挥着类似效果的安全疗法。”

就像花园里的植物一样，正常情形下位于肠道内壁上的各种微生物群体，被称为肠道微生物群，它们对人类健康是至关重要的。它们协助消化、训练免疫系统和抵御感染。然而，他解释道，当这些微生物群体变得不平衡时，这些在正常情形下是有益的细菌就变成了一种负担，这就好比是园艺植物变得具有侵入性并将竞争性的植物物种排挤出。

了解肠道微生物的生物学特征的主要障碍之一是它具有广泛的多样性。在人体中，数百种不同的细菌种类在肠道中发现到，并且它们的细菌种类组成在不同的个体之间存在着显著的变化。

肠道微生物群组成的变化在IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）等多种人类疾病中观察到。据美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，美国至少有100万成年人受到IBD的影响。当前，这种疾病是无法治愈或预防的。Winter博士说，2型糖尿病、结肠癌、HIV相关肠道疾病和某些早产儿中观察到的坏死性小肠结肠炎也会出现肠道微生物群变化。

肠道微生物群中的一些与炎性疾病相关的细菌属于肠杆菌科（Enterobacteriaceae）。包括非致病性大肠杆菌在内的肠杆菌科细菌成员在健康肠道中少量地存在，并且阻止沙门氏菌等病原菌感染。

论文共同第一作者、Winter实验室博士后研究员Wenhan Zhu博士说，不过在IBD患者和小鼠结肠炎模型中，属于肠杆菌科的细菌成员不受控制地生长。

在近期发表在Cell Host & Microbe期刊上的研究（doi:10.1016/j.chom.2017.07.018; doi:10.1016/j.chom.2017.11.006）中，Winter实验室已报道，肠杆菌科的细菌成员产生细胞能量用于生长和获得营养物的方式不同于其他的肠道细菌。它们似乎使用独特的代谢通路来促进它们过度生长，并在疾病期间排挤出竞争性的有益肠道细菌。

Winter博士解释道，“这些通路是独特的，这是因为它们仅存在于某些细菌中，而且仅在肠道炎症中发挥功能。这就为合理设计针对IBD等与肠道炎症相关的疾病的预防和治疗策略提供了机会。”

这种观察导致了当前的这项发表在Nature期刊上的研究：该研究使用重金属钨的一种形式来抑制病原菌的代谢通路。

Zhu博士说，“总体思路是钨破坏肠杆菌科细菌成员产生能量的方式，减缓这些病原菌在炎症期间的生长。”

这些研究人员发现钨被细菌摄取，并且无意中被整入到一种重要的细菌辅助因子中。由此产生的这种中毒的辅因子不能够正常地发挥功能，并破坏肠杆菌科细菌成员在发炎的肠道中产生能量的能力。他们说，在小鼠模型中，口服饮用水中的钨酸盐（一种可溶性的钨盐）会选择性地阻止了肠道中的肠杆菌科细菌成员大量繁殖。附近的有益菌不受影响，这明显是因为它们的能量生成代谢并不依赖于这种特定的辅因子。

Winter博士说，“值得注意的是，我们的策略仅抑制肠道炎症期间肠杆菌科细菌成员的大量繁殖，而不会完全清除它们。这一发现是非常重要的，这是因为在合适的比例下，肠杆菌科细菌成员也具有抵抗病原菌定植的作用。因此，在炎症发作期间控制这些细菌的繁殖要优于将它们从消化道系统中完全清除。”

Winter博士说，虽然实验证据比较少，但是人们长期以来一直猜测肠道微生物组成的变化能够让疾病恶化。

在这项新的研究中，这些研究人员报道，就肠道细菌种类平衡而言，让小鼠结肠炎模型接受钨酸盐治疗会让它们的肠道微生物菌群转向更加正常的状态，并且也会降低肠道炎症。钨酸盐治疗并不能治愈这种疾病，但它改善了这些小鼠的整体健康状况。

Winter博士说,“我们仅在‘概念验证’实验中使用钨来鉴定一个潜在的分子靶标，而且我们离将这种基础发现转化为患者中的一种治疗方法的目标仍然很远”。他补充道，接触钨能够潜在地产生严重的负面影响，如神经和生殖方面的危害。

传统的治疗方法集中于治疗人类宿主。但是Winter博士解释道，这些最新的结果有望给出一种新的策略：在原则上，利用正常的肠道细菌让宿主取得积极的治疗结果是有可能的，比如通过在肠道炎症期间仔细地操纵肠道微生物群的功能和组成。

Winter 博士说，“当医生使用广谱抗生素时，其目标是杀死尽可能多的细菌。如果病人在诊所出现严重疾病，没有时间来鉴定特定病原菌，广谱抗生素将会被使用。广谱抗生素对肠道微生物群的影响是毁灭性的。”

他说，“在我们的研究中，我们找到了一种仅靶向肠杆菌科的方法，而且是仅在炎症期间。 还需开展更多的研究来发现潜在的治疗人类疾病的方法，但是这是很有希望的第一步。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Wenhan Zhu, Maria G. Winter, Mariana X. Byndloss et al. Precision editing of the gut microbiota ameliorates colitis. Nature, Published online: 03 January 2018, doi:10.1038/nature25172

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