自然流产的遗传学检查和咨询

自然流产的遗传学因素是其中重要因素之一，占到50%以上，包括染色体异常的夫妇，和绒毛染色体自身的错误两大类。对这些染色体异常的情况，我们应该如何对这些夫妇做遗传咨询？如何进行生育指导？我们提供最权威的专业建议。

自然流产的遗传学检查和咨询

自然流产是指妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g即自然终止者。连续发生3次或者3次以上的自然流产者称为复发性流产（RSA）。

在人类妊娠中，约75%以自然流产而告终，大部分胚胎在着床后很快就停止发育，仅仅表现为月经过多或者月经延迟。试管婴儿技术因为体外受精的人工操作，自然流产的发生率比自然怀孕要高5%～10%。

（图：妊娠丢失不同阶段分布示意图）

自然流产与染色体异常

自然流产中能够查明病因的仅约50%，病因中，遗传因素是一类重要的病因，其中最常见的是染色体异常。

1、来自夫妇的染色体异常

在普通人群中，染色体异常的比例约 0.2%；而在反复自然流产的夫妇中，染色体异常携带者约 3%～8%，常见的有染色体平衡易位、罗伯逊易位、染色体数目异常；

2、来自胚胎的染色体异常

自胚胎的染色体异常：自然流产胚胎组织的染色体异常比例约 50%～60%，和母亲年龄、家族史有关。随着流产孕周的增加，染色体异常的程度和比例降低。

（图：不同妊娠阶段染色体异常比例）

胚胎染色体异常的来源可以分为两种情况：

1）遗传自父母：如父母之一为染色体平衡易位携带者，可导致胚胎染色体出现部分缺失和部分重复。

2）新发畸变：在配子形成或者受精卵分裂的过程中发生。母亲高龄、叶酸代谢障碍、环境污染等是高危因素。父亲的精子多为性染色体异常，造成胎儿X染色体数目异常，这也是流产的高发风险。

对于染色体异常夫妇的再生育方式咨询

对于一方或双方染色体查出问题的夫妇，需要到医学遗传机构进行咨询，遗传咨询医生一般会根据患者夫妇的具体情况，提供几个选择和建议：

1、期待与试孕

染色体易位患者可以通过自然试孕，结合产前诊断生育健康后代；据统计染色体平衡易位期待观察自然试孕，累计活产率约55%～74%，但是患者夫妇可能要经历多次流产，从备孕到活产所需时间很难确定，反复自然流产造成的宫腔受损等身心危害。

2、胚胎植入前遗传学诊断（PGD）

选择染色体平衡胚胎移植，避免夫妇自然流产。2012年美国生殖医学学会（ASRM）认为PGD改善活产率的证据不足，因为通常PGD每移植周期的活产率仅 31%～35%。但是，这一统计可能基于传统的染色体检测技术，并未计算PGD的累计活产率。

3、供精或供卵

如果流产夫妇顾虑PGD的代价，权衡过成功活产的几率，接受第三方父或母的法律和伦理条件，可以申请捐赠精子或卵子的辅助生育技术，妊娠成功率较高。

4、放弃怀孕计划和领养如果流产夫妇拒绝再接受一次妊娠丢失的经历，在充分遗传咨询和心理咨询以后，可以考虑放弃怀孕计划，或领养子女。

就临床每一位患者而言，我们需要考虑患者的既往不良孕产史次数、试孕年限、患者年龄等情况综合考虑，选择最合适的生育方式。

对染色体异常类型的生育风险评估

根据我们医院对数百例一方染色体异常的流产夫妇的生育结局分析，我们发现有以下几个规律：

1、染色体易位的类型

同是染色体平衡易位，罗氏易位比相互易位的夫妇，有较好的生育结局，正常生育分别为33.6%和11.7%；再次自然流产率分别为64.5%和87.3%。

2、相互易位是否近端粒参与

近端着丝粒参与平衡易位的类型生育结局不良，与非近端着丝粒参与型比较，正常生育率分别为7.3%和16.7%；再次自然流产率分别为92.7%和81.2%。

3、相互易位是都为染色体末端断裂

染色体末端断裂的平衡易位类型，比较非末端断裂类型，生育结局不良。正常生育率分别为3.4%和17.8%；再次自然流产率分别为95.5%和81.4%。

4、男女方染色体平衡易位异常

似乎女方的生育结局更为不良。女和男比较，正常生育率分别为15.5%和26.0%；再次自然流产率分别为83.7%和71.2%。

染色体21三体

流产组织是否需要做染色体分析？

根据既往传统的遗传咨询指南，一般只有确诊为复发性流产，也就是2～3次流产以后，才会做流产绒毛组织染色体分析。但是随着现代基因检测技术的进步，高通量全基因组和染色体组检测的方法普及，以及可接受的价格，遗传咨询的观点有一定的改变。

目前，我们还是建议自然流产的夫妇进行流产绒毛组织的染色体分析，有时会根据绒毛组织染色体异常，倒推到父母的染色体问题。

1、自然流产中染色体三体异常占50%以上，大部分为随机发生，而且下次流产三体再发风险明显增加。

2、对于多次反复自然流产的患者，染色体三体可能性降低。但是，如果再次发生自然流产，仍然建议行流产组织染色体分析以了解此次流产是治疗的失败，还是发生了随机染色体三体畸变。

3、高分辨的染色体分析技术（如CNVPlex、array CGH、SNP array、NGS）能够发现染色体小片段异常，有些染色体异常和基因异常需要进一步的辅助分析才能诊断，绒毛染色体组织的DNA材料，为更深层次的遗传咨询和遗传学检测，以及后续的妊娠准备提供依据。

由于遗传学因素在自发性流产中占主要比例，所以要重视流产组织的遗传学诊断；在导致胚胎停育的遗传学因素中，绝大多数为染色体三体或性染色体异常；希望为自然流产和复发性流产的患者，提供更为专业的遗传咨询。

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