Nature發文顛覆認知：選擇性清除癌細胞周圍的巨噬細胞，可抑制乳腺癌的超早期轉移

今天是2018年1月15日

農曆十一月二十九

醫麥客：清除早期癌症原發灶並不等於治癒

2018年1月15日/醫麥客 eMedClub/--巨噬細胞越多的腫瘤，預後就越差；巨噬細胞不僅阻止T細胞等攻擊腫瘤細胞，還親自分泌生長因子滋養腫瘤細胞，促進腫瘤血管的生成，導致癌細胞轉移擴散；巨噬細胞甚至還會把好不容易結合到T細胞上的anti-PD-1抗體吞噬掉，導致大量癌症患者無法從PD-1/L1這類免疫療法中獲益。

巨噬細胞吞噬抗癌藥(anti-PD-1抗體)(圖片來源 Science)

對於以上所提及的巨噬細胞與癌細胞的「曖昧」關係，想必大家在之前都有所了解。也就是說，作為人體的巨噬細胞在破壞癌細胞方面並沒有多大本事。甚至還和癌細胞成為了「相親相愛」的一家人。

但這些研究結果大都是建立在癌細胞發展成腫瘤之後，也就是說：巨噬細胞是在腫瘤形成的基礎上推波助瀾。

但近日，由西奈山伊坎醫學院的Julio Aguirre-Ghiso博士的所領導的研究團隊發現，巨噬細胞存在於乳管周圍的健康乳房組織中，在幫助早期乳腺癌細胞離開乳房到身體的其他部位起主要作用，甚至還操縱了乳腺癌的超早期轉移，也就是在腫瘤形成之前。相關研究成果發表在權威學術期刊《Nature Communications》上。

在此之前，癌症轉移的標準模型表明，晚期侵襲性腫瘤在獲得侵入性機制時，發生傳播和轉移，而新研究發現傳播不僅發生於晚期侵襲性腫瘤。大型隊列患者研究和自發性小鼠腫瘤模型的研究表明，傳播也會發生在癌症的早期階段，甚至是癌症仍處於「電鏡觀察期」的超早期階段(通過光學顯微鏡將病變診斷為惡化前或侵入前)。另外，原發灶不明的癌症發生轉移(不存在明顯的原發性腫瘤塊，所述原發腫瘤塊發展成侵入性)是實體瘤中相對常見的事件。

對此，Husemann等人提出了「早期傳播」的定義。表明其起源於通過光學顯微鏡僅確定原位病變的時候(例如，人類乳腺導管原位癌(DCIS)和小鼠的乳房上皮內瘤變)，但傳播的發生和早期的DCCs僅顯示少量的遺傳畸變。

基於此研究基礎，西奈山伊坎醫學院的研究人員在HER2+乳腺癌小鼠模型中，證明了早期傳播的癌細胞(DCCs)潛在的轉移起始能力。而且這種早期傳播並不只發生在罕見的乳腺癌模型中(MMTV-HER2和MMTV-PyMT模型)，它們同樣發生在黑素瘤和胰腺癌的自發小鼠模型中。

由於相比較於晚期傳播的癌細胞(DCC)，早期傳播的癌細胞(DCCs)顯示出的基因突變更少，而傳播機制也類似於乳腺形態發生的步驟，因此早期傳播機制的分析主要是以癌細胞為中，在這項新研究中，研究人員假設早期傳播可能是由乳腺組織發育過程中控制上皮細胞運動和侵襲的微環境機制驅動的，並在此基礎上展開了一系列實驗。

巨噬細胞進入早期乳腺癌病灶的導管上皮層，IEM為上皮內巨噬細胞(圖片來源 nature)

結果發現：巨噬細胞調節乳導管在乳腺組織中的分支，在乳腺的發育中起著重要作用。而在此之前，也已經有大量研究證實了巨噬細胞在癌轉移中的重要性，但值得注意的是，迄今為止，這些研究結果僅是在晚期大腫瘤的模型中發現的。包括人體樣本、小鼠組織和乳房組織等在實驗室中產生的乳房組織的簡化版本。但新的研究發現，在非常早期的癌症病變中，巨噬細胞就被吸引進入到了乳房管道，同時引發一連串連鎖反應，將早期的癌細胞帶出乳腺組織(轉移)。

模型總結了早期傳播的癌細胞(DCC)在轉移發展中所扮演的角色(圖片來源 nature)

論文中指出，在乳腺癌的早期階段，癌細胞的傳播是通過人們知之甚少的機制來進行的。在HER2+乳腺癌小鼠模型中，研究人員發現，在惡化前病變中，癌細胞和髓樣細胞產生的CCL2會吸引CD206 + / Tie2 +巨噬細胞，同時誘導Wnt-1上調，從而下調HER2 +早期癌細胞中的鈣粘附蛋白E(E-cadherin)的表達。

在早期癌前病變中，巨噬細胞摧毀了鈣粘附蛋白E(E-cadherin)連接，大幅增強癌細胞的侵襲和轉移能力(圖片來源 nature)

此外，研究人員還觀察到癌前病變中含有巨噬細胞腫瘤微環境的轉移結構，其可以作為進入血管的入口，這些證據顯然支持巨噬細胞在早期癌轉移中的促進作用。再近一步的研究中，研究人員對人類樣本的初步分析揭示了上皮內巨噬細胞和原位導管癌中鈣粘附蛋白E(E-cadherin)的缺失，支持了潛在的臨床相關性。

在癌前病變階段，巨噬細胞的耗竭阻止了超早期癌細胞的擴散。20周大的癌前病變腫瘤MMTV-HER2小鼠接受了anti-CSF1R 抗體ASF98治療之後，兩周後沒有侵襲性癌轉移的跡象(圖片來源 nature)

基於以上結果，研究人員利用anti-CSF1R抗體選擇性清除了癌細胞周圍的巨噬細胞，發現血液中檢測到的早期循環癌細胞(eCCC)和各處器官出現的轉移癌細胞數目也顯著減少。對此，Aguirre-Ghiso在寫給Reuters Health的一封電子郵件中表示：「我們表明，通過打亂巨噬細胞進入乳房管道引發的一連串連鎖反應，我們可以防止最終導致致命轉移的早期傳播。

接下來，科學家們將通過進一步的研究來鑒定出癌細胞的早期轉移是通過哪種巨噬細胞控制的，進一步揭開癌細胞超早期傳播的神秘過程，同時為未知來源的轉移癌症患者提供有效的治療方式。

綜上，不得不說，巨噬細胞幫助癌細胞超早期轉移的概念非常有趣！挑戰了之前大眾對癌轉移的傳統認知：早診斷早治療就能治癒。但事實證明，癌細胞完全可以在腫瘤沒形成之前，在電子顯微鏡觀察到的超早期就離開原發部位，轉移到人體各處。因此所謂的清除早期癌症原發灶並不等於「治癒」。但這項新研究將有助於研究人員發現巨噬細胞這類免疫細胞的新作用，或有可能幫助確定生物標記物，並最終找到防止超早期癌症轉移的新型療法。

參考出處：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aal3604

http://www.mountsinai.org/about/newsroom/2018/immune-cells-play-key-role-in-early-breast-cancer-metastasis-even-before-a-tumor-develops

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