《Science》：狡猾的瘧原蟲如何躲過藥物的攻擊

瘧疾是一種致命的疾病，尚無有效的疫苗。抗瘧葯雖然有用，但瘧原蟲是出了名的狡猾，很容易產生耐藥性。近日，加州大學聖地亞哥分校等機構的研究人員系統分析了惡性瘧原蟲的耐葯機理，並開始尋找新的治療靶點。這項成果發表在最新一期的《Science》雜誌上。

研究人員將惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）暴露在一系列抗瘧葯和化合物下，刺激寄生蟲的進化和耐藥性，然後對200多個耐葯的克隆開展全基因組測序。他們的分析發現了83個基因的數百個擴增和非同義突變，導致瘧原蟲耐受30多種化合物。

這項研究有助於人們設計出讓瘧原蟲無法躲避的新療法。本文的資深作者、加州大學聖地亞哥分校的藥理學研究人員Elizabeth Winzeler說：「我們的研究結果強調了惡性瘧原蟲複雜的耐藥性，但同時鑒定出新的藥物靶點或耐葯基因。」

一直以來，瘧原蟲因躲避宿主免疫反應和抗瘧疾治療而臭名昭著，部分原因在於瘧疾感染為寄生蟲的進化提供了條件。「單次感染也可能導致一個人含有一萬億條寄生蟲。即使隨機突變的幾率很低，這些數字也賦予了非凡的適應能力，」Winzeler解釋道。

研究人員利用一系列生長抑製劑來促進瘧原蟲的體外進化，然後對204個耐葯的惡性瘧原蟲克隆開展全基因組測序。這些克隆成功躲避了37種不同化合物的作用，包括26種抗瘧效果已知的藥物。

通過序列分析，研究人員將目標縮小到核心基因組及其他位點的1,900多個SNP以及小的插入缺失。在核心基因組中，耐藥性似乎源於148個非同義突變和159個拷貝數變異（包括一些基因擴增），這影響了83個寄生蟲基因。

研究人員報告稱，正如預期的那樣，已知的耐葯基因和藥物反應基因過度表達，指出其中35個基因與耐藥性有著明顯關聯。他們深入研究了這些基因，發現了新穎和已知的耐葯機制。通過引入蛋白質結構數據、代謝組學圖譜及其他信息，他們開始尋找新的藥物靶點。

「對惡性瘧原蟲的耐葯基因組（resistome）以及可葯基因組的探索，將指導新的藥物開發工作，並幫助我們了解瘧原蟲如何進化反擊，」Winzeler談道。

原文標題

Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics

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