我國學者在抗艾滋病病毒藥物研究方面取得系列重要進展

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Virologica 導讀

近期，中國醫學科學院病原生物學研究所/中國醫學科學院艾滋病研究中心何玉先教授團隊在艾滋病治療藥物研究方面取得系列重要進展，自主設計了針對病毒膜融合的新型抑製劑，提出了基於脂肽設計膜融合抑製劑的新策略，揭示了新型膜融合抑製劑的耐葯途徑和分子機制，相關研究成果連續發表在國際病毒學著名期刊Journal of Virology上。

由人免疫缺陷病毒（HIV）導致的艾滋病（AIDS）嚴重危害人類健康和社會穩定，是當前重大的公共衛生問題。據WHO統計，目前全球約有3700萬人遭受艾滋病病毒感染，而每年約有200萬新發感染和100萬艾滋病患者死亡。在我國， HIV感染人數已累計近100萬，且呈現明顯的逐年增加趨勢，感染途徑由高危人群轉向普通人群。然而，目前既無有效的HIV預防疫苗，也無可以根治感染的藥物，給艾滋病的防控帶來嚴重挑戰。

HIV屬於典型的囊膜病毒，通過膜融合過程（membrane fusion）感染宿主靶細胞。多肽藥物T20（恩夫韋肽）是目前臨床上僅有的病毒膜融合抑製劑（圖一），用於HIV感染的聯合治療，但該葯的抗病毒活性相對較低，每天需要大量注射（90毫克，每天二次），且其耐葯屏障較低，在體內外容易誘導耐葯HIV毒株的產生。因此，研發基於新型HIV膜融合抑製劑的強效抗病毒藥物一直是國內外的熱點課題。

圖一多肽藥物T20 抑制艾滋病毒與細胞膜融合

何玉先教授研究團隊多年來致力於HIV膜融合機制以及抗病毒藥物的研究，取得多項研究成果，包括HIV融合蛋白M-T鉤子結構/口袋區結構/鹽橋結構的發現、新型膜融合抑製劑設計策略以及病毒耐葯進化途徑和分子機制等。在前期對融合蛋白gp41結構與功能新發現的基礎上，他們於近期自主設計了一個對HIV-1、HIV-2及猴艾滋病病毒（SIV）均具有強效抗病毒活性的短肽抑製劑（命名為2P23）,並對其作用機制進行了深入探討（圖二）。研究結果發表論文為「A helical short-peptide fusion inhibitor with highly potent activity against HIV-1, HIV-2 and simian immunodeficiency virus」（J Virol, 2017a）。

圖二 新型HIV-1/2和SIV膜融合抑製劑與靶點的相互作用及抗病毒活性

基於對2P23的化學修飾，何教授組進一步設計了基於脂肽的HIV膜融合抑製劑LP-19，其對各種亞型HIV毒株及T20耐葯毒株均具有顯著提高的抑制活性，半衰期亦顯著延長，在恆河猴感染模型單葯短期治療即可將病毒載量降低到檢測線以下水平(圖三)。發表論文為「A lipopeptide HIV-1/2 fusion inhibitor with highly potent in vitro, ex vivo and in vivo antiviral activity」（J Virol, 2017b）。

圖三 脂肽HIV-1/2膜融合抑製劑LP-19在恆河猴SHIV感染模型的治療效果

進一步通過深入分析基於2P23和T20脂肽的抗病毒活性、作用靶點和結構基礎，提出了脂肽類HIV膜融合抑製劑的設計新策略(圖四)，發表論文為「Enfuvirtide (T20)-based lipopeptide is a more potent HIV-1 cell fusion inhibitor: implication for viral entry and inhibition」（J Virol, 2017c）。

圖四 新型HIV膜融合抑製劑的結合靶點和作用機製圖解

最近，何玉先教授又系統地研究了具有螺旋結構HIV膜融合抑製劑SC29EK的耐葯突變途徑和機制，揭示了病毒突變位點可以通過降低抑製劑的靶點親和力、損害囊膜蛋白介導病毒膜融合和侵入能力以及改變融合蛋白gp41核心結構的構象等方式從而介導耐葯的發生髮展，並通過解析SC29EK的晶體結構進行了驗證（圖五）。發表論文為「Mechanism of HIV-1 Resistance to an Electronically Constrained α-Helical Peptide Membrane Fusion Inhibitor」（J Virol, 2018, ahead of print）。

圖五 HIV-1膜融合抑製劑SC29EK的晶體結構及耐葯機制

以上系列的研究結果對深入了解HIV融合蛋白的結構與功能、病毒膜融合機制以及新型抑製劑的設計具有重要的科學意義和指導價值。由於病毒膜融合的共性機制，該成果也有助於研髮針對其他許多重要囊膜病毒的藥物。該課題與醫科院病原所崔勝教授、醫科院動物所秦川教授、清華大學王新全教授課題組密切合作完成，經費獲得國家自然科學基金重點/面上項目及中國醫學科學院創新工程重大項目的資助。

通訊作者簡介：

何玉先博士現為中國醫學科學院艾滋病研究中心主任、研究員及北京協和醫學院協和學者特聘教授、博士生導師。國家傑出青年基金獲得者及享受國務院特殊津貼專家。目前主要從事艾滋病的分子病毒與免疫學研究，在國際著名期刊發表SCI論文100餘篇，於2015、2016和2017連續入選中國高被引學者榜單。

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