痛風降酸藥物選用的兩個基本原則,以及2018年痛風新葯的展望
痛風的藥物治療是痛風治療過程中最重要的環節。治療痛風的藥物,最早的是13世紀發現的秋水仙鹼,1950年又有了促進尿酸排泄的藥物丙磺舒,到了1960年才有了抑制尿酸合成的藥物別嘌醇,以及1967年出現的促進尿酸排泄藥物苯溴馬隆。直到2004年,才出現了第2種抑制尿酸合成的藥物非布司他。
從上面我們可以看出,降低尿酸水平的藥物主要有兩類,一類是促進尿酸排泄的藥物,如苯溴馬隆、丙璜舒等;一種是抑制尿酸生成的藥物,如別嘌醇、非布司他等。降尿酸藥物主要用於痛風及高尿酸血症的治療,臨床上一般根據患者的具體病情及腎功能具體情況,選擇不同的降酸藥物。在選擇降尿酸藥物時,需要遵循以下兩個原則:
1、腎功能正常或輕度損害的痛風患者,及尿酸排出減少或正常時,可使用促進尿酸排泄的藥物;
2、中度以上腎功能受損的痛風患者,或尿酸排出過多時,使用排酸葯可能會形成尿酸鹽結石,加重腎損害,故應選抑制尿酸生成的藥物。
痛風患者在決定降酸治療後,必須注意一個用藥的基本原則,即無論是促進尿酸排泄的藥物還是抑制尿酸生成的藥物,起始用藥劑量均應採用小劑量,然後逐漸遞增。因為,如果使用大劑量的排尿酸藥物,可能使大量尿酸鹽沉積在腎小管及腎間質,引起急性痛風性腎病。
相應的,如果使用大劑量抑制尿酸生成的藥物,可使血尿酸水平急劇下降,對有痛風急性發作的患者,血尿酸下降過快會使關節或組織內的尿酸結晶或痛風石表面溶解,尿酸遷移,形成新的不溶性結晶,加重痛風的炎症反應,從而誘發新的痛風性關節炎發作。
所以,必須要記住的是,降尿酸藥物並沒有抗炎止痛的作用,在痛風性關節炎急性期不宜使用降尿酸的藥物,在需要進行降酸治療時,均應從小劑量開始,而且,小劑量遞增法還有利於及早發現痛風降酸藥物的不良反應。痛風降酸藥物除了上面提到的兩類常用的之外,還有以下幾類正在研發或者小範圍使用中。
雙重作用機制的降酸葯
雙重作用機製藥物是指即能抑制黃嘌呤氧化酶,又能抑制URAT1,通過抑制尿酸生成和促進尿酸排泄兩個途徑來調節血尿酸水平,具有廣闊的臨床應用前景,進而得到患者及研發者的關注。這是因為,黃嘌呤氧化酶抑製劑(如別嘌醇)作為痛風降酸的一線治療藥物,在推薦劑量下,仍有很多患者的血尿酸水平不能達標;而URAT1抑製劑(如苯溴馬隆)降酸的功效一般也不會優於別嘌醇,且同樣有諸多使用禁忌。
而這種具有雙重作用機制的降酸葯,即能促進尿酸排泄,又可減少尿酸的生成。和同時服用別嘌醇及苯溴馬隆兩種藥物相比,雙重機製藥物的降酸潛力更大,且副作用遠小於上述兩種藥物的疊加。目前,已有包括輝瑞公司在內的多家製藥公司正在展開雙重機制降酸藥物的安全性及有效性臨床前研究,但離成藥可能還有很長的路要走。
尿酸氧化酶
尿酸氧化酶是一種可以直接將尿酸氧化並分解為可溶性尿囊素(其溶解度為尿酸的5~10倍)的氧化酶,存在於多數哺乳動物體內,但人類在進化過程已失去了這種氧化酶,所以人類不能象其他哺乳動物那樣迅速氧化消除尿酸。因此,人類想到了通過引入外源性的尿酸氧化酶,來快速降低體內的血尿酸水平。
但是,目前臨床上可用的外源性尿酸氧化酶均源自低等哺乳動物,在人體使用時會產生一定的免疫原性,且半衰期短,限制了其在痛風治療中的廣泛應用。目前,尿酸氧化酶僅應用於治療嚴重的難治性痛風,以及傳統降酸治療無效或存在禁忌的痛風患者。
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