新診斷潰瘍性結腸炎患者不良結局的相關因素
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Dr. X陪您讀的第106篇文章
新診斷潰瘍性結腸炎患者不良結局的相關因素
文獻來源：Clinical Gastroenterology and Hepatology2015; 13: 635–642.
在潰瘍性結腸炎（UC）疾病早期，準確識別出結局不良，需要挽救治療風險較高的患者是一個挑戰。多項流行病學和臨床研究，已經分析了與不良預後和結腸切除風險增加相關的因素。
這篇文章回顧了影響新診斷成年UC患者的預後因素，並探討了哪些患者可能會從快速轉換和強化治療中獲益。
預後不良的患者往往是年輕的非吸煙者，伴有高水平的炎性生物標誌物、血紅蛋白水平低，以及結腸鏡檢查發現病變廣泛。
潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性炎症性結腸疾病，其病程多變，從靜止性到慢性難治性疾病均可出現。UC的主要併發症，是暴髮型結腸炎導致急診結腸切除手術，以及慢性反覆難治性炎症。後者可能促進結直腸癌的發展，進而導致擇期結腸切除手術。
最近的基於人群的隊列研究報告指出，近10%的UC患者需要進行結腸切除手術，大量的結腸切除發生在患者首次住院治療UC期間。儘管一些新的治療策略應用於UC，包括免疫抑製劑和抗-TNF藥物的應用，導致擇期結腸切除手術比例在逐漸下降，但急診結腸切除術的比例相比過去仍沒有變化。
接受急診結腸切除術的患者，一般在UC診斷後很短時間內就需要手術，發病時間很短，這表明這類患者會快速進展至重度UC。一些長期性研究提示，之前曾因疾病發作而住院的患者，在首次住院後5年內的結腸切除率高達70%。在住院期間確診的UC患者，在診斷90天內的結腸切除風險特別高。
因此，對於UC的治療，非常重要的一點是在首次入院時就識別出可能伴有快速且嚴重疾病進展的患者，以及需要更積極的治療來預防結腸切除的患者。這一任務很重要，卻頗為困難。
大量流行病學和臨床研究，已經分析了與UC患者未來結腸切除手術相關的因素。這篇文章回顧了這些文獻，以便幫助臨床醫生更好地評估那些存在不良結局風險，以及那些最可能從早期、強化治療中獲益的成年UC患者。
這些預後因素中有許多不僅在初始診斷時有用，而且在後續的疾病複發和住院期間也有幫助。我們將這些發現應用到2名假想的患者中，他們表現出相似的癥狀，但考慮到不同的風險因素，他們的預後不盡相同。
與不良結局相關的因素
患者特徵
在如圖1所示的假想病例中，患者A和患者B的兩項與結局相關的重要特徵不同：年齡和吸煙狀態。
診斷時年齡較低與更短的臨床複發時間、更多的複發次數、更高的結腸切除術風險、更差的治療應答、更高的疾病嚴重度、以及更大程度的UC疾病進展，存在相關性。
在一項針對519名UC患者的為期10年的、基於人群的隊列研究（挪威東南部炎症性腸病研究）中，與年齡低於30歲的患者相比，診斷時年齡≥50歲的患者結腸切除手術的風險低72%。法國的一個兒童隊列研究報告的結腸切除率（診斷後5年內為20%）很高，是成年UC患者的兩倍，支持較低的年齡與更嚴重的疾病之間存在相關性。
在老年UC患者中，關於診斷年齡和結局之間相關性的數據並不一致。在法國進行的另一項基於人群的研究發現， 60歲之後發病UC的患者在診斷後的10年內進行手術的幾率為8%。然而，一項加拿大研究報告，與診斷年齡低於65歲的患者相比，≥65歲診斷為UC的患者早期結腸切除的風險增加。
儘管這些發現似乎並不一致，但卻可以解釋。部分在較高年齡時確診的患者，可能UC的疾病程度不重，但也可能是由於擔心感染等併發症的風險，那些表現為重度UC的患者接受免疫抑制性挽救治療的可能性也較低。這種對藥物挽救治療的謹慎，可能增加了老年UC患者的結腸切除率。
多項回顧性隊列研究結果表明，與當前吸煙者相比，不吸煙或已戒煙煙的患者複發次數更多、住院和結腸切除更頻繁、疾病緩解的可能性更低（見下表）。
關於UC患者的性別與疾病結局之間相關性的證據，目前也存在爭議。在一項歐洲的人群的隊列研究中，女性UC患者的複發率高於男性。而在加拿大進行的一項類似的研究中，男性的結腸切除風險較高。
臨床癥狀和體征
在多項研究中，診斷時UC的嚴重程度與後續的複發和結腸切除相關。例如，一項單中心10年治療的296名UC患者中，診斷時為中度到重度UC的患者，疾病複發的風險增加近2倍，後續結腸切除風險增加3倍以上。
在患者特徵方面，入院時體溫和脈搏增加，與更高的結腸切除風險相關。這些因素已被納入到評分系統中，用來確定UC患者短期結腸切除的風險。排便次數和便血，也已被納入到多個UC預測指標中。
生物標誌物
一些生物標誌物在已經顯示出對於UC的預後價值。其中C-反應蛋白（CRP）水平是研究最多、證據最充分的標誌物之一。在UC炎症期間，CRP水平會在48小時內增加500到1000倍，一旦急性期反應消退，CRP水平會以19小時為半衰期而降低。
在著名的IBSEN研究中，廣泛性結腸炎診斷時CRP水平高於23 mg/L可使之後5年內的手術風險增加近5倍。在針對中到重度活動性UC患者的臨床試驗中（ACT-1和ACT-2；N=728），基線CRP水平≥20 mg/L，與54周內結腸切除風險顯著相關。
CRP水平升高，也是重度透壁性UC住院患者結局的一種重要的預測因素。在一項單中心重度UC研究中，CRP水平大於45 mg/L且排便3到8次，或者是第3天排便超過8次的患者中，有85%需要在該次入院期間進行結腸切除術。
類似地，在一項針對97名需要住院治療的急性UC發作患者的回顧性分析中，CRP≥25 mg/L，且第3天排便超過4次，與30天內的結腸切除存在獨立的相關性。
糞便鈣衛蛋白（FCP）是一種中性粒細胞蛋白，目前被作為腸道炎症標誌物而廣泛研究的。近期的一項FCP水平用於炎症性腸病（IBD）管理的研究發現，UC患者的FCP水平和內鏡下活動之間存在高度相關性。
在一項針對39名UC患者的研究中，FCP水平高於250 mcg/g，能夠識別出伴有活動性黏膜病變的患者，其敏感性為71%，特異性為100%。另一項針對90名患有急性重度UC並住院患者的前瞻性研究中，需要進行結腸切除的患者FCP水平顯著更高（閾值設定為1922.5 mcg/g，可使結腸切除的陽性似然比為9.23，特異性為97.4%，敏感性為24.0%。
有幾項研究表明，血沉（ESR）增加與UC結腸切除相關。在一項針對67名重度結腸炎患者的前瞻性研究中，入院時ESR大於75 mm/h，可使結腸切除的風險增加4.6倍。另一項519名UC患者的隊列中，診斷時ESR≥30 mm/h，可使結腸切除風險增加3倍。
CRP和ESR都與負面的治療結局相關，它們相互之間也有相關（OG4）。然而，因為在急性UC期間CRP水平的上升與下降速度都比ESR快，因此CRP在評估風險和確定治療應答時更有用。
不良預後的血液學標誌物，包括低水平的血紅蛋白（
回頭來看這兩位虛擬的患者，兩位患者的初始實驗室檢查結果顯示，患者A的預後比患者B差。患者A的CRP和ESR水平升高，糞鈣衛蛋白水平高並且血紅蛋白水平低，這些都預示患者A的病程比患者B更具進展性。患者B的CRP和血紅蛋白水平都正常，只有FCP水平略有升高。
血清和遺傳標誌物
核周抗中性粒細胞胞漿抗體，和抗釀酒酵母抗體可以作為IBD患者異常免疫反應的替代標誌物。幾項研究顯示，存在核周抗中性粒細胞胞漿抗體的患者複發率更高，緩解率更低。
已發現部分影響疾病進程的遺傳標記，但尚未應用到臨床實踐中，一項806名UC患者的研究發現，編碼dectin1的基因（CLEC7A）的單倍體，與藥物難治性UC存在相關性，較短時間接受結腸切除更顯更高。
內鏡和組織病理學因素
內鏡檢測發現的疾病範圍和活動度，也能夠預測UC患者的結局。患者A和患者B的內鏡檢查結果，進一步提示患者A的結局可能比患者B的結局差，因為患者A的疾病更廣泛，且存在更嚴重的黏膜病變。
黏膜病變的嚴重程度直接反映了炎症的活動性，可被用於確定預後更差、更具進展性的疾病特徵。在著名的ACT1和ACT2研究中，對於接受英夫利西單抗治療的UC患者，第8周黏膜癒合（內鏡評分0或1）的患者，在第30周處於臨床緩解的比例（34%-46%）是第8周未黏膜癒合（內鏡評分為2或3）患者（6.5%-11%）的4倍。
Mayo內鏡評分較低的患者，在54周的隨訪評估期間因疾病進展而結腸切除的可能性也較低）。另一項研究的513名UC患者中，治療1年後黏膜癒合的患者，未來結腸切除風險降低近5倍。
在靜止期UC患者中，即使常規結腸鏡檢查顯示黏膜外觀正常並提示緩解，輕度或中度炎症的組織學證據也可能持續存在並，與最終的複發相關。在UC患者中，使用色素內鏡所得到的放大內鏡檢查結果，與組織病理學檢查結果更加一致。
存在不規則隱窩開口 和/或 上皮細胞的微小缺陷，UC複發率更高。然而，尚不明確這些檢查結果是否能預測結腸切除手術。多個常規組織病理學參數已被發現能夠預測結腸切除術（見下表）。
在一項針對75名內鏡下非活動性UC患者的回顧性研究中，有21%的患者組織學檢查顯示基底部漿細胞增多，這使得1年內的臨床複發風險增加5倍以上。
UC的病變範圍和疾病持續時間，也能預測結腸切除的風險。在針對IBSEN研究參與者的一項為期5年的隨訪分析中，CRP水平隨疾病範圍的增加而增加，並且廣泛性結腸炎與手術風險的增加相關。
在10年內，診斷時廣泛性結腸炎的患者的累積結腸切除率為19%，而左半結腸炎的患者為8%，直腸炎的患者僅為5%。在一項針對幾項流行病學研究的綜述中，診斷時全結腸炎的患者5年的結腸切除率為30%-45%，而初始診斷為直腸炎或左半結腸炎的患者為2%-14%。對於兒童患者，診斷延遲超過6個月，是結腸切除的一個風險因素。
治療因素和合併疾病
需要早期住院的UC的患者，一般屬於重度疾病患者，他們更可能需要結腸切除術。在一項針對246名UC患者的回顧性病例對照研究中，至少住院1次和之前已經使用過英夫利西單抗治療，都與最終需要結腸切除手術相關。
另一個在評估時需要考慮的疾病相關因素，是UC合併存在原發性硬化性膽管炎（PSC）。這是UC患者的一種腸外表現，在UC中的發生率接近2%-7.5%。鹼性磷酸酶水平升高，常常伴隨著轉氨酶活性的增加，是UC患者患有PSC的標誌物，提示患者應該進行磁共振胰膽管造影檢查。
有數據顯示，患有PSC的患者UC的病程嚴重度較輕，提示伴有PSC的UC可能是IBD的一種獨特表型，然而仍需要進一步的研究。在針對420名患者的前瞻性數據的回歸分析中，出現PSC是預測UC疾病進展的僅有的兩個獨立預測因素之一。在一個由113名兒童UC患者構成的隊列研究中，診斷時伴有腸外表現，結腸切除風險增加3.5倍。
一些研究顯示艱難梭菌感染（CDI）會增加UC患者不良結局的風險。由於並不是所有IBD和CDI的患者都具有CDI的典型風險因素（抗生素治療、住院、假膜），因此出現這些因素時不應要求進行CDI檢測。
類似地，UC患者巨細胞病毒（CMV）感染的結腸再激活風險增加，繼而與結腸切除和死亡的風險增加相關。然而，關於UC診斷時CDI和結腸CMV感染髮生率的數據很少。
Cvancarova等人利用IBSEN試驗的數據，開發了一個能夠預測UC診斷後10年內結腸切除風險的模型。發現診斷後10年內結腸切除的最高風險因素是：年齡低於40歲、使用糖皮質激素、廣泛性結腸炎、ESR≥30。該模型能夠準確預測90.3%的患者的結腸切除術風險。但結果尚未在外部前瞻性隊列中進行驗證。
學習心得
儘早準確識別出不良結局風險最高的成年UC患者，目前仍然是一個臨床上的難題。然而，對於這些患者的有效管理，需要在治療早期時儘早識別並密切監測，以便在初始治療無效時，能夠及時採取更加強力治療選擇。
這篇文章通過2名虛擬的UC病例，來說明這個問題。兩名患者最初就診時具有相似的癥狀，但根據年齡和吸煙狀態、實驗室結果和內鏡結果等特徵，預測出的疾病結局和風險卻並不相同。
流行病學和臨床研究的數據表明，不良結局風險最高的UC患者是：在診斷後很快疾病進展並住院的年輕非吸煙者，CRP和ESR水平高的患者，血紅蛋白水平低的患者，患有廣泛性結腸炎且潰瘍較深的患者。
將這些因素應用到臨床工作中，能夠草擬出一個流程，有助於識別最可能伴有不良結局，且需要快速升級治療的患者。
新的標誌物或檢測策略，能提高我們快速識別出高風險患者的能力。一個有前景的研究方向，是開發一種新的即時性糞鈣衛蛋白（FCP）檢測，來區分IBD患者和非IBD患者。未來還需要進一步的前瞻性研究來驗證這些預後因素，並評估高風險患者早期使用生物製劑或免疫抑制治療能否減緩或阻止疾病進展。
(本文僅供學習交流)
Doctor X
哇，這麼好的文章，我想細讀一遍呢~
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