非小細胞肺癌腦轉移患者接受一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑治療的臨床研究
摘要
背景與目的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）腦轉移患者接受一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的生存數據及影響因素未完全闡明。本研究對存在腦轉移的NSCLC患者的生存數據進行分析，以期為指導臨床實踐提供一定的研究證據。方法回顧性收集上海交通大學附屬胸科醫院2012年-2013年確診肺癌腦轉移並接受一代EGFRTKIs治療的病例。採用Kaplan-Meier單因素、Cox多因素分析方法，探討NSCLC腦轉移患者接受EGFR-TKIs的生存情況及影響因素。結果總體人群中位無進展生存時間（progression-free survival, PFS）為10.0個月（95%CI: 8.3-11.7），中位生存時間（overall survival, OS）為28.0個月（95%CI: 22.9-33.1）。病理組織類型、腫瘤分化程度分別是患者接受EGFR-TKIs後PFS、OS的獨立影響因素（P分別為0.001、0.050）。結論NSCLC腦轉移患者接受一代EGFR-TKIs具有良好的療效，腺癌亞型患者的PFS長於非腺癌患者，其他腫瘤分化程度患者的OS長於腫瘤低分化患者。
腦部是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）轉移最容易累及的器官，約10%-20%的NSCLC患者在就診時就發現發生了腦轉移[1,2]，還有約20%的NSCLC患者在發現原發灶之後若干時間後被發現腦轉移[2,3] 。合併腦轉移的NSCLC預後差，即使接受過規範化放療的患者，其中位生存期（median overall survival, mos）也只有8.8個月[3]。
目前對於表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變陽性的NSCLC患者，EGFR-酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）已成為一線治療手段。第一代EGFR-TKIs的代表藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，因其作用更精準，對存在EGFR敏感突變的NSCLC，具有良好的療效和可接受的毒副反應，患者應用後生活質量也較傳統化療有明顯提高[4,5]。然而，由於標準劑量下TKI在腦脊液中濃度不足，有效率低[6]，對於腦轉移病灶，特別是存在癥狀性腦轉移的患者，是否將EGFR-TKIs作為一線治療手段仍存在爭議[7]。
目前針對腦轉移患者的相關研究[8,9]顯示一代EGFRTKI可以控制EGFR突變陽性患者的腦轉移病灶的進展。其他一些研究[10-12]也提示EGFR突變陽性合併腦轉移的患者接受EGFR-TKI治療聯合腦部放療較單純放療效果更好。但EGFR-TKI應用於腦轉移顯示出療效的同時，也存在著一些困惑。部分患者在用藥期間，肺部病灶穩定，但卻發生了腦轉移或原有腦轉移病灶治療有效後再次進展。Omuro等[7]提出單獨採用EGFR-TKI治療NSCLC腦轉移的顱內複發率較高，而且無進展時間較短。
以上論述表明，腦轉移NSCLC患者接受一代EGFRTKIs的生存數據，以及影響生存的因素並未完全闡明。因此，本研究擬在存在EGFR敏感突變合併腦轉移的人群中研究接受一代EGFR-TKIs治療的生存情況，並探索影響生存的因素。
1 材料與方法
1.1 研究資料
收集2012年1月1日-2013年12月31日在上海交通大學附屬胸科醫院經病理學或細胞學檢查確診NSCLC伴有腦轉移的患者作為研究對象。具體入排如下：入選標準：患者年齡大於18歲；經組織病理學或細胞學檢查確診為NSCLC；有詳細的頭顱計算機斷層掃描（computed tomography, CT）或頭顱增強磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）資料確診肺癌伴有腦轉移；有明確TNM分期；接受過一代EGFR-TKIs治療；病理組織學標本經過探針擴增阻滯突變系統聚合酶鏈反應（ARMS-PCR）存在EGFR基因突變的患者。排除標準：合併其他系統的惡性腫瘤；排除主要觀察指標數據不完整者。
對符合入組條件的患者收集其主要的臨床信息，包括：性別、年齡、吸煙史、體力狀況評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）、組織病理學類型、分化程度、腦轉移病灶數、腦放療情況、EGFR突變狀況、EGFR-TKIs治療情況等。
1.2 干預措施
符合入排標準的患者均接受第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）治療，具體用法用量為：吉非替尼250 mg，qd口服治療，厄洛替尼150 mg，qd口服治療，埃克替尼125 mg，tid口服。患者服藥直至出現腫瘤進展或出現不能耐受的不良反應。若患者顱內病灶無進展則繼續定期觀察，若顱內病灶進展則加用顱腦放療治療。全部患者開始治療後1個月複查肺部增強CT，腦部MRI，腹部超聲和骨掃描以評價。隨訪期間每2個月定期複查腫瘤相關影像學檢查直至疾病進展。
1.3 觀察指標及隨訪方法
主要觀察指標是PFS和OS。PFS定義為患者開始接受EGFR-TKIs治療至出現疾病進展的時間（包括出現顱內進展或者顱外病灶進展）。OS定義為入組患者開始接受EGFR-TKIs治療至死亡的時間。本研究的研究節點為2016年10月31日；疾病進展數據：療效採用實體瘤療效評估標準1.1版本（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1, RECIST 1.1）進行評估。疾病進展（progressive disease, PD）：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%（如果基線測量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現一個或多個新病灶也視為疾病進展）；生存數據：OS數據採用電話方式對所有患者進行隨訪並記錄。
1.4 統計學方法
應用SPSS 17.0軟體進行統計學分析。計數資料採用「例數（構成比）」的方式表示。採用Pearson卡方檢驗或Fisher確切概率法（當不符合Pearson卡方檢驗應用條件時採用Fisher確切概率法）分析存在19del和21L858R兩組突變患者間的臨床特徵。採用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析，Log-rank法（pooled over strata）進行單因素兩水平比較。採用Cox比例風險模型進行多因素生存分析（Enter法，因素選入標準為0.05，排除標準為0.1）。對於失訪數據，如是在用藥有效後半年內失訪則不納入最終分析，超過半年後失訪的數據按照截尾數據進行處理。本研究所用統計推斷均為雙側檢驗，P
2 結果
2.1 一般資料
2012年1月1日-2013年12月31日共有201例患者接受EGFR-TKIs治療。本研究最終共有138例符合具體的入排標準。患者的一般臨床資料列於表1。本研究人群大多為不吸煙、女性、腺癌亞型，患者確診時的臨床分期集中在III期（52.8%）和IV期（11.4%），確診時已發生腦轉移的患者有43例（31.2%）。入組時患者均發生腦轉移，都已經進展至IV期，多存在EGFR常見的19del和21L858R突變，接受吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼的人數分別是58例、47例和33例，接受第一代EGFR-TKIs治療的時機集中在一線和二線。
表一
2.2 總體人群生存數據
截止研究節點，共有131例（ 94.9%） 患者發生PD， 總體中位PFS為10.0個月（ 95%CI ：8.3-11.7 ， 圖1A） 。電話隨訪共有1 4 例（10.1%）失訪數據，截止研究節點共有82例（59.4%）患者死亡，總體中位OS為28.0個月（95%CI：22.9-33.1，圖1B）。
圖一
2.3 PFS影響因素分析結果
Kaplan-Meier法單因素生存分析結果顯示，病理組織類型是患者接受EGFR-TKIs後PFS的影響因素［腺癌 vs 非腺癌，10.1個月（95%CI: 8.6-11.6） vs 1.9個月（95%CI: 1.7-2.1），P=0.004，圖2A］，而性別、年齡、吸煙史、ECOG PS、分化程度、腦轉移病灶數、腦放療情況、EGFR突變情況、EGFR-TKIs治療時機等均不是患者接受EGFR-TKIs後PFS的影響因素。PFS的Kaplan-Meier法單因素生存分析結果詳見表2。
Cox多因素生存分析結果顯示，病理組織類型是患者接受EGFR-TKIs後PFS的獨立影響因素（P=0.001）。PFS的Cox多因素生存分析結果詳見表3。
圖二
表二
表三
2.4 OS影響因素分析結果
Kaplan-Meier法單因素生存分析結果顯示，腫瘤分化程度是患者接受EGFR-TKIs後OS的影響因素［低分化 vs 其他，19.5個月（95%CI: 16.0-23.0） vs 32.4個月（95%CI: 26.1-38.7），P=0.002，圖2B］，而性別、年齡、吸煙史、病理組織類型、ECOG PS、腦轉移病灶數、腦放療情況、EGFR突變情況、EGFR-TKIs治療時機等均不是患者接受EGFR-TKIs後OS的影響因素。OS的Kaplan-Meier法單因素生存分析結果詳見表4。
Cox多因素生存分析結果顯示，腫瘤分化程度是患者接受EGFR-TKIs後OS的獨立影響因素（P=0.050）。OS的Cox多因素生存分析結果詳見表5。
表四
表五
2.5 亞組分析
存在19del和21L858R突變患者的臨床特徵和生存比較 存在常見突變（EGFR 19del和21L858R）的患者共119例，其中存在19del和21L858R的患者分別有68例和51例，其臨床病理特徵詳見表6。兩組間各特徵的差異均沒有統計學差異。
存在19del和21L858R患者的中位PFS分別是11.2個月（95%CI: 9.8-12.6）和8.9個月（95%CI: 7.2-10.7），兩者間差異無統計學意義（P=0.546，圖3A）。存在19del和21L858R患者的中位OS分別是29.1個月（95%CI: 23.6-36.7）和26.1個月（95%CI: 13.3-38.3），兩者差異無統計學意義（P=0.811，圖3B）。
圖三
3 討論
本研究通過回顧性分析138例EGFR突變陽性合併腦轉移的NSCLC的相關臨床數據，發現該群患者接受一代EGFR-TKIs的療效良好。此外，病理組織類型是患者接受EGFR-TKIs後PFS的影響因素及獨立預測因素。而腫瘤分化程度是患者接受EGFR-TKIs後總生存時間的影響因素及獨立預測因素。而19del合併腦轉移和21L858R突變合併腦轉移兩亞組的患者在接受一線EGFR-TKI治療時，雖有趨勢表明19del的生存好於21L858R，但PFS及OS在兩組間均未表現出統計學差異。
本研究入組女性患者居多，同時患者肺部原發病灶的病理組織學類型以腺癌居多，可能原因為肺腺癌在女性中發病率較高，女性患者EGFR突變率高，且腺癌血道轉移多見且發生較早，故腦轉移患者的病理類型以腺癌為主。本研究中入組的患者年齡以60歲以下為主。目前許多研究都發現了類似趨勢。Bajard等[13]發現年齡≤62歲是發生腦轉移的危險因素（HR: 2.5, 95%CI: 1.33-4.76; P=0.004）。Ceresoli等[14]認為年齡
本研究結果顯示，對於EGFR突變陽性合併腦轉移的患者，接受一線EGFR-TKIs治療時，組織病理學類型是無進展生存期的獨立影響因素。其中腺癌患者的PFS要長於其他病理學亞型的患者。相關研究[17]提示，對於亞裔肺癌患者，接受吉非替尼作為二線及三線治療時，腺癌患者的PFS較鱗癌患者明顯延長。一個基於PubMed資料庫開展的薈萃分析發現，對於EGFR突變的進展期非腺癌NSCLC患者接受吉非替尼治療時，患者的有效率（response rate, RR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、mPFS比EGFR突變的腺癌患者要差，且其差異有統計學意義[18]。以上相關研究結果均證實，EGFRTKIs對於EGFR突變陽性的腺癌患者的療效要好於非腺癌NSCLC，與本研究的結果一致。該差異可能與非腺癌患者EGFR-TKIs耐葯發生率較高有關。EGFR-TKIs的耐葯機制複雜，其中磷脂醯肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白信號轉導通路（PI3K/AKT/mTOR）的活化是EGFR-TKIs耐葯的常見原因之一[19]。研究PIK3CA基因突變與臨床資料的相關統計學分析中發現，PIK3CA基因與病理類型顯著正相關（P
本研究發現，腫瘤分化程度是EGFR突變合併腦轉移患者接受EGFR-TKIs後OS的獨立影響因素。首先，眾所周知，高分化腫瘤的惡性程度相對較低，其預後一般相對較好。其次，肺癌的發生髮展受多基因調控，從原位增殖性病變到侵襲、轉移等一系列複雜的過程與抑癌基因P53突變（MtP53）、VEGF密切相關。有研究提示MtP53與腫瘤分化程度有關（P
IPASS研究[24]奠定了EGFR-TKIs在晚期NSCLC患者中一線治療的地位。目前指南也推薦將EGFR-TKI作為EGFR突變的NSCLC患者一線治療手段，因為其RR、PFS、患者的生活質量均較一線使用細胞毒化療藥物的患者有明顯改善[25,26]。但也有研究[27]發現了不一樣的結果，西班牙肺癌組織發現對於EGFR突變陽性的肺癌患者接受EGFR-TKIs治療時，治療時機對療效沒有影響。Koo等[28]在突變陽性的亞裔人群中也發現了EGFR-TKI治療時機不是生存時間的獨立影響因子。目前對NSCLC合併腦轉移患者接受EGFR-TKIs治療時機比較的研究不多，本研究發現EGFR突變陽性合併腦轉移的患者，接受一代EGFR-TKIs治療時，PFS是非一線治療好於一線治療，而OS是一線治療好於非一線治療。我們認為，導致這一結果的原因可能是分析PFS影響因素時存在混雜因素，也可能是目標人群不一樣導致，故具體還有待進一步研究證實。
儘管EGFR突變陽性的患者接受EGFR-TKIs治療療效較好，但目前的一些研究發現，不同EGFR突變位點的患者接受EGFR-TKIs治療時的效果是有差異的[29-31]。一些臨床研究發現，相較於存在21L858R的患者，存在19del的患者PFS和OS更長[27,32,33]。然而，一項日本III期臨床試驗發現不同EGFR突變狀態的患者PFS之間並無明顯差異[34]。本研究對於存在19del和21L858R突變患者的亞組分析發現，存在19del和21L858R患者在接受一代EGFRTKI治療時，其中位PFS和中位OS間差異無統計學意義（P=0.811），但僅從生存曲線來看，有趨勢表明19del好於21L858R。除考慮到研究不足和混雜因素外，還應注意到本研究全部患者均有腦轉移，與以往研究的入組對象有差異。因此，腦轉移患者中存在19del和21L858R的療效及生存是否有差異，還有待進一步研究證實。
採用常規化療及放療治療腦轉移病灶副作用較大且療效欠佳，靶向治療的應用給晚期肺癌患者帶來了新的選擇。本研究初步分析了EGFR突變合併腦轉移患者接受一代EGFR-TKIs後的生存情況及生存影響因素。發現病理組織類型及原發腫瘤的分化程度為突變陽性合併腦轉移患者接受EGFR-TKIs治療時預後的影響因素。但本研究仍然存在一些不足之處，首先，由於腦轉移灶組織獲取困難，故無法驗證其與肺部病灶EGFR基因突變狀況是否一致。其次，本研究是回顧性研究，資料的收集存在一定局限性，對於確診腦轉移的患者癥狀有無、腦轉移病灶具體數目、體積和大小無法完全明確，故可能對於研究結果存在一定影響，同時不可避免的摻雜了一些沒有考慮到的因素，引起一定的偏倚。還需要今後開展大樣本量的前瞻性隨機對照臨床試驗加以證實。
［董惠幸, 崔少華, 潘峰, 等. 上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科.非小細胞肺癌腦轉移患者接受一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑治療的臨床研究. 中國肺癌雜誌, 2017,20(2): 114-123.］
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