近期DNA修復領域成果一覽
本文中，小編整理了近年來DNA修復研究領域的重磅級成果，分享給大家！與大家一起學習！
【1】JCI：突破！科學家通過破壞細胞DNA修復的「蹺蹺板」來成功殺滅癌細胞
doi：10.1172/JCI92742
近日，一篇發表在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自埃默里大學的研究人員通過研究發現，癌細胞依賴的一種免於細胞死亡的特殊蛋白或能幫助調節癌細胞的DNA修復。文章中，研究者闡明了如何使得這種名為Mcl-1的蛋白質失去功能來促進癌細胞對DNA複製壓力變得更加敏感，靶向作用Mcl-1蛋白的化合物或許就能作為一類新型的抗癌藥物。
文章中，研究者就發現了諸如上述化合物，實驗結果表明，這種化合物能同當前已知的藥物結合有效殺滅小鼠模型機體中的肺癌細胞。長期以來，研究人員一直知道Mcl-1蛋白在保護細胞免於程序性細胞死亡方面扮演著關鍵的角色，很多類型的癌細胞都會產生過量的Mcl-1蛋白。
通過仔細觀察細胞循環周期中Mcl-1蛋白水平的上升和下降，研究人員就鑒別出了該蛋白的另一種特殊功能，如果細胞存在嚴重的DNA損傷，即DNA鏈發生斷裂，細胞會有兩種方式來嘗試修復這種DNA損傷，其中一種就是從另外一個染色體複製正確的序列，該過程稱之為同源重組；但這僅僅是在細胞進行染色體複製過程中才會發生，另外，細胞還會嘗試將破損的DNA利用修剪和編織的方式重新組合在一起，該過程稱之為非同源性末端接合（non-homologous end-joining，NHEJ），該過程通常效率較低，研究人員將細胞對
【2】Science：我國科學家解析出DNA修復關鍵組分Mec1-Ddc2的三維結構
doi：10.1126/science.aan8414
細胞不斷地複製以便修復和替換受損組織，而且每次細胞分裂都需要複製DNA。 當DNA複製時，錯誤不可避免地發生，這會造成DNA損害，如果不加以修復的話，那麼這可能導致細胞死亡。
作為DNA損傷的第一個線索，一種被稱作ATR激酶的蛋白激活細胞的內在修復系統。如今，在一項新的研究中，來自中國科技大學、中科院分子細胞科學卓越創新中心和南京農業大學的研究人員以前所未有的解析度解析出這種蛋白的結構圖，並開始理解它對DNA損傷作出的反應。相關研究結果發表在2017年12月1日的Science期刊上，論文標題為「 3.9 A structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex， a homolog of human ATR-ATRIP」。
論文通信作者、中國科學技術大學生命科學博士生導師蔡剛（Gang Cai）教授說，「ATR蛋白是應對DNA損傷和複製應激（replication stress）的頂端激酶。長期以來，一個關鍵的問題是確定ATR激酶的激活機制---它如何對DNA損傷作出反應，以及它如何被激活。」
【3】Nature子刊：重大突破！利用CRISPR-Gold在體內誘導同源介導的DNA修復
雖然很有前景，但是CRISPR-Cas9基因編輯的應用迄今為止因遭受運送挑戰---也就是如何把所有的CRISPR組分提供給每個需要它們的細胞中---而受到限制。在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校、GenEdit公司和日本東京大學的研究人員通過注射一種他們稱為CRISPR-Gold的載體，成功地修復杜興氏肌肉營養不良（Duchenne muscular dystrophy）模式小鼠體內發生的抗肌營養不良蛋白（dystrophin）基因突變。CRISPR-Gold含有Cas9蛋白、嚮導RNA（gRNA）和供者DNA，它們都被包被在微小的金納米顆粒周圍。相關研究結果於2017年10月2日在線發表在Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標題為「Nanoparticle delivery of Cas9 ribonucleoprotein and donor DNA in vivo induces homology-directed DNA repair」。
美國塔夫茨大學生物醫學工程師Qiaobing Xu說，這些作者們「在基因編輯領域取得了巨大的進步。」 Xu未參與這項研究，但是針對這項新的研究發表了一篇附隨評論文章。Xu解釋道，鑒於他們的方法是非病毒性的，這將使得因持續存在的Cas9活性而產生的潛在脫靶效應最小化。當利用病毒載體運送Cas9模板時，脫靶效應會發生。
【4】Nature：重大突破！揭示蛋白CYREN調節細胞選擇DNA修復途徑之謎
doi：10.1038/nature24023
是快速地做事情但會犯錯誤更好，還是做得慢些但做得完美更好呢？當決定選擇如何修復DNA中的斷裂時，細胞在兩種主要的修復途徑之間面臨著同樣的選擇。這種決定比較重要，這是因為錯誤的決定可能導致更多的DNA損傷和癌症。
如今，在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所、加州大學聖地亞哥分校和英國弗朗西斯-克里克研究所的研究人員發現一種被稱作CYREN的小分子蛋白協助細胞在合適的時間選擇合適的修復途徑，這就闡明了一個長期存在的關於DNA修復的謎團，並且為科學家們提供一種強大的工具，從而可能指導人們開發出更好的癌症療法。相關研究結果於2017年9月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Regulation of DNA repair pathway choice in S and G2 phases by the NHEJ inhibitor CYREN」。
論文通信作者、沙克生物研究所分子與細胞生物學實驗室教授Jan Karlseder說，「闡明DNA修復途徑對理解它們有時如何對細胞產生傷害是至關重要的。我們關於CYREN功能的發現不僅增加了我們的知識，而且還給我們提供一種潛在抵抗癌症的新工具。」
【5】Science：重磅！揭示一種新的DNA損傷修復機制
doi：10.1126/science.aag1095 doi：10.1126/science.aan8293
DNA修復系統能夠修復活性氧、活性羰基化合物、烷化劑、紫外線輻射、脫氧尿嘧啶整入和複製錯誤導致的DNA損傷。DNA修復機制包括核苷酸池消毒（nucleotide pool sanitization）、直接修復（DR）、鹼基切除修復（BER）、核苷酸切除修復（NER）、錯配修復（MMR）、同源重組修復（HRR）和非同源末端連接（NHEJ）。
糖化是體內的一種重要的DNA損傷來源，與增加的突變率和DNA鏈斷裂相關聯。在乙二醛（GO）和甲基乙二醛（MGO）的作用下，核酸發生永久性的糖化。作為糖代謝的副產物，GO和MGO在細胞中普遍存在，因而成為它們的主要的糖化試劑。對這些糖化試劑最為敏感的核苷酸是鳥苷酸（G）和脫氧鳥苷酸（dG）。確實，糖化鳥苷酸與DNA氧化損傷的主要產物---8-羥基脫氧鳥苷（8-oxo-dG）---一樣比較普遍。儘管發生氧化的核苷酸，如8-oxo-dG，可通過鳥嘌呤氧化修復系統加以修復，但是迄今為止，人們並沒有發現糖化核苷酸修復系統。
如今看來，基因DJ-1能夠修復糖化核苷酸。在一項新的研究中，法國巴黎第七大學的Gilbert Richarme領導的一個研究團隊報道DJ-1起著一種DNA去糖化酶（DNA deglycase）的作用，切除核酸中的額外糖分子。
【6】PNAS：科學家成功繪製出吸煙引發的DNA損傷修復障礙的圖譜
幾十年來，科學家們早就已經知道吸煙能夠引起DNA的損傷，進而引發肺癌的發生。如今，來自NUC醫學院的科學家們首次描繪出了全基因組DNA損傷的高解析度圖譜。
這一創新性的研究是由來自UNC醫學院的諾貝爾獎獲得者Aziz Sancar博士領導作出的，相關結果發表在《PNAS》雜誌上。Sancer等人開發出了一類描繪基因組損傷修復的圖譜的方法，並通過該種方法檢測了所有由致癌物"苯並芘"導致的基因組損傷的發生情況。據調查，美國境內30%的癌症死亡的病例是由該致癌物導致的。而這一圖譜的繪製將幫助科學家們更好地理解吸煙對癌症發生的危害，並且對人群受影響程度的不同進行劃分。
"苯並芘"是一類簡單的烴類化合物。科學家們認為該化合物是許多低等的碳基生物的存在基礎，但對於人類等高級生物來說，這種分子反而具有負面的影響。苯並芘是有機物，例如煙草植物等，燃燒產生的副產物。一般情況下，有毒的烴類物質進入消化道或呼吸道中後，會被體內的酶降解以去除毒性，而苯並芘降解之後會生成一種叫做BPDE的化合物，這一物質的危害遠大於苯並芘本身。
【7】Mol Cell：揭示出蛋白Rad52在RNA依賴性DNA修復中發揮關鍵性作用
doi：10.1016/j.molcel.2017.05.019
在一項新的研究中，來自美國德雷塞爾大學和喬治亞理工學院的研究人員發現同源重組蛋白Rad52如何在RNA依賴性的DNA修復中發揮著至關重要的作用。這一研究結果揭示出這種蛋白的一種令人吃驚的作用，並且可能有助鑒定出新的癌症治療靶標。相關研究結果於2017年6月8日在線發表在Molecular Cell期刊上，論文標題為「Rad52 Inverse Strand Exchange Drives RNA-Templated DNA Double-Strand Break Repair」。論文通信作者為德雷塞爾大學醫學院教授Alexander Mazin博士和喬治亞理工學院副教授Francesca Storici博士。Mazin和Storici一直致力於研究促進DNA修復的機制和蛋白。
放療和化療能夠導致DNA雙鏈斷裂（最為有害的DNA損傷類型之一）。同源重組過程涉及在兩個DNA分子之間交換遺傳信息，在DNA修復中發揮著重要的作用，但是某些基因突變能夠導致基因組失去穩定。比如，參與通過同源重組修復DNA損傷的腫瘤抑制基因BRCA2當發生突變時，能夠導致致命性的乳腺癌和卵巢癌。
【8】Mol Cell：科學家揭示DNA斷裂被修復的分子機制
doi：10.1016/j.molcel.2016.12.016
日前，一項刊登在國際雜誌Molecular Cell上的研究報告中，來自達姆施塔特工業大學的研究人員通過研究發現，修復DNA損傷的過程或許遠比我們想像之中要複雜得多，DNA雙鏈破碎的末端結構或許並不僅僅是加入進去那麼簡單，其首先會發生一種精細化地改變以便原來的遺傳信息能夠被儲存起來。
DNA作為攜帶遺傳信息的載體，其容易發生持續性地損傷，其中最嚴重的損傷就是DNA雙鏈斷裂，雙螺旋結構就會被一分為二，如果細胞中類似的DNA損傷不能夠被有消修復的話，重要的遺傳信息就會出現缺失，這時候就會伴隨細胞死亡的發生，或者誘發永久性的遺傳改變以及細胞轉化；隨著人類機體進化，機體中修復DNA損傷的方法也會不斷革新，在DNA損傷修復過程中很多酶類都會一起發揮作用來最大限度地恢復DNA中的遺傳信息。
【9】Stem Cell Rep：抑制DNA修復蛋白或能幫助治療惡性腫瘤
doi：10.1016/j.stemcr.2016.12.005
近日，一項刊登在國際雜誌Stem Cell Reports上的研究報告中，來自利茲大學的研究人員通過研究發現，靶向作用大腦中一種特殊的DNA修復蛋白或能對惡性腦瘤進行有效治療，研究者表示，在實驗室中抑制名為RAD51的蛋白質就能夠幫助增加放療殺滅膠質母細胞瘤的作用效率。
膠質母細胞瘤是成年人中一種常見的原發性腦瘤，同時這也是一種惡性腦瘤，儘管進行了多種治療但很多患者經常會發生死亡。膠質母細胞瘤細胞亞群能夠再生來進行複製，同時還會對療法產生耐受性。在這項研究中，研究人員發現，名為膠質母細胞瘤幹細胞（GSCs）的一類亞群細胞中含有較高水平的RAD51蛋白。
研究者Susan Short說道，放療能夠損傷膠質母細胞瘤細胞的DNA，但RAD51蛋白卻會幫助細胞進行損傷DNA的修復，這就意味著其能夠使腫瘤再度活化。利用抑製劑靶向作用RAD51蛋白研究者就能夠使得GSCs對化療變得敏感，從而就能夠更加有效地移除腫瘤。目前研究者並不清楚膠質母細胞瘤細胞中RAD51蛋白水平增加從而能夠對放療產生耐受的機制，但本文研究中研究者就發現了能夠靶向作用的合適蛋白，這就為後期開發新型療法治療膠質母細胞瘤提供了新的思路和希望。
【10】Nature子刊：組蛋白降解或能促進DNA的修復反應
doi：10.1038/nsmb.3347
日前，一項刊登在國際雜誌Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自瑞士巴塞爾弗雷德里希米歇爾生物醫學研究所的研究人員通過研究揭開了組蛋白降解如何伴隨DNA修復效應的產生。此前研究中研究者發現，當染色質的物理行為發生改變時就會導致DNA損傷，此時，雙鏈斷裂發生位點的運動就會增強，進而轉變為高度的動態性；此外研究者還能夠在和DNA損傷相對應的細胞核的未損傷位點中觀察到相同的效應。
為了深入闡明這種現象發生的原因，研究者就通過研究發現，組蛋白能夠從DNA上分離下來，而且大約30%的組蛋白能夠在DNA損傷的情況下發生降解，而這種過程能夠被所謂的檢查點反應所控制，而且核小體密度的降低不僅能夠增加DNA的可動性，還能夠增加染色質進行重組介導修復的可能性。
DNA修復對於每個細胞和有機體都至關重要，如果缺少了DNA修復，蛋白就不會正常發揮作用，而且基因也會被錯誤調節，所有這些都會誘發疾病產生，因此細胞往往不惜一切代價來檢測並且修復DNA的損傷，並且確保DNA的完整性。這項研究中研究者就通過研究發現，出現DNA損傷時，組蛋白降解或許會促進DNA的修復。
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