柳葉刀腫瘤：新輔助化療會增加乳腺癌局部複發率？學術界吵起來了……

乳腺癌新輔助化療更利於保乳手術，但局部複發率好像有點高，真是這樣嗎？

作者丨鯨魚

來源丨醫學界腫瘤頻道

界哥今天心情好，先給大家講個故事吧。

在很久很久以前，大概是2500年前吧，古波斯就已有通過切除乳房治療「乳腺癌」的做法……

據希羅多德記載，居魯士之女，大流士之妻阿托莎(Atossa)發現自己的乳房上有流血腫塊（可能是某種炎性乳腺癌）。Atossa脾氣暴躁，沒有醫生敢給她看病。一名叫Democedes的希臘奴隸膽子比較大，願意一試，主角的光環就是足夠亮瞎眾人。他居然成功說服了Atossa，並為她做了乳房腫塊切除術。

自學成醫，難能可貴！

史書上說，手術很成功，Atossa很感激Democedes，於是Democedes提條件，要Atossa給大流士吹枕邊風，讓他不要去討伐斯基泰人，而去打希臘，好讓Democedes有機會回家。

這個就，過分了啊……為了回趟家，亡國喪權也在所不惜……

如果埃斯庫羅斯的悲劇《波斯人》有依據的話，Atossa一直到她兒子薛西斯兵敗薩拉米斯灣的時候還活著。也就是說，在乳腺癌手術後至少活了20年，沒有死於古代手術的術後感染，沒有術前的癌細胞擴散。

再一次為主角光環起立鼓掌！

好了，古代史看完了，我們再來看看現代史。

1

新輔助化療，想說愛你不容易

事實上，時至今日，外科手術依然是乳腺癌最重要的治療手段。隨著1895年X線的發現，20世紀初化療藥物的應用，放化療也逐漸加入了乳腺癌治療的隊伍中。

其中乳腺癌術後的化療稱之為「輔助化療」（adjuvant chemotherapy），而術前的化療自然要有一個「新」名字，索性就叫「新輔助化療」（neo-adjuvant chemotherapy, NACT）吧！

雖然名字叫做「新」輔助化療，但實際上這種療法的年紀也不小了。

自1970年代起，NACT就被應用在了進展期乳腺癌之中^[1]，以期能夠「降期」，讓病人獲得手術機會。

隨後，早期乳腺癌患者也開始接受NACT，增加保乳手術的可能性。

同時，NACT較術後的輔助化療更有可能殲滅隱匿的微小轉移，提供癌細胞對藥物反應的信息，指導術後治療^[2]。

然而，沒有一種療法十全十美。NACT雖然能夠提供和輔助化療類似的療效，但一部分患者可能在接受這一治療的過程中出現進展，甚至失去手術機會^[3-5]。另外，中國2017年的指南^[3]沒有詳細闡述採用這一療法的長期結局，美國NCCN^[4]及英國NICE^[5]的指南也僅提及了NACT反應性與患者長期結局的相關性。

這麼看來，NACT著實叫人有點愛恨兩難，剪不斷，理還亂啊……

NACT出現四十多年，現已被廣泛應用於乳腺癌的治療。因此，考察各種乳腺癌在接受NACT後的長期效果與風險，為臨床提供更多信息，甚至為指南更新提供參考，顯得尤其重要。

2

是鎧甲也是軟肋：局部複發有點高

近日，一項發表在Lancet Oncology上的薈萃分析^[6]就納入了1983-2002年的10項臨床試驗，共涉及4756名罹患早期乳腺癌的女性，比較了NACT與術後相同化療方案的手術方式與遠期結局，中位隨訪年限達9年。研究結果顯示，接受NACT的女性相對接受輔助化療的女性，其15年內的局部複發率會更高。

該研究中，81%的患者使用了蒽環類藥物（如多柔比星、吡柔比星、表柔比星等），69%的患者對於這一療法有完全或部分反應。

圖1 10項被納入研究的化療方案[6]

結果發現，接受了NACT的女性較接受輔助化療的女性更可能採取保乳治療（65% vs 49%）。

• 對於化療反應對手術方式選擇的影響，反應越好則採取保乳治療的可能性更大，部分行原定乳房切除術的患者會改為保乳手術。

• 採用了NACT的女性更可能選擇保乳手術（OR 1.28, 95% CI: 1.22-1.34）。

圖2 NACT反應越好保乳率越高[6]

然而，接受NACT的女性在15年內的局部複發率會更高（21.4% vs 15.9%），兩者風險有明顯差別（RR 1.37, [95% CI 1.17-1.61], p = 0.0001）。其中，在治療後0-4年（RR1.35[1.11-1.64]）以及5-9年（RR1.53[1.08-2.17]）的風險增加顯著，在10年之後則僅有少量局部複發發生。

圖3 NACT局部複發率更高[6]

不過，兩種化療方案在乳腺癌的遠處複發（38.2% vs 38.0%; RR 1.02, [95% CI 0.92-1.14]; p = 0.66）、乳腺癌死亡率（34.4% vs 33.7%; 1.06 [0.95-1.18]; p = 0.31）、全因死亡率（40.9% vs 41.2%; 1.04 [0.94-1.15]; p = 0.45）方面均沒有顯著差異，並且這些結果與NACT是否影響手術方式、採用的化療方案、是否進行內分泌治療均無關。

圖4 遠處複發與乳腺癌死亡與手術無關[6]

由於結果提示，經過NACT治療後縮小的腫瘤患者在接受保乳治療後的局部複發率，與未接受NACT治療的腫瘤大小相同的患者相比更高，指南也要求患者在保乳手術應當考慮接受進一步的輔助放療或化療^[3-5]。因此，應該考慮如何減少這類患者在保乳術後的局部複發，例如對於腫瘤的精準定位、詳細的病理評估以及適宜的放療等。

3

百家爭鳴：研究尚未成功，同志仍需努力

但是，一千個讀者就有一千個哈姆雷特。下面這位評論大大就坐不住了，踢翻小板凳就站起來發言。

這項同期刊發的評述^[7]由荷蘭萊頓大學醫學中心外科學系的Cornelis J H van de Velde教授發表，評論指出，雖然這一研究^[6]強調了接受NACT治療的乳腺癌患者局部複發率增加，但由於保乳手術的局部複發率本就較乳房切除術更高，因此是否能用NACT去解釋局部複發率的升高仍然存疑。另一項薈萃分析^[8]就顯示，接受NACT與輔助化療的保乳手術患者乳腺癌局部複發率沒有差異。

這項研究^[6]的另一不足則是沒有涉及NACT前後患者腋窩淋巴結情況的分析。通常在行NACT前需要對患者的原發灶以及腫大的淋巴結行病理活檢明確^[3]，但其實際和準確性仍有爭議^[9,10]，而在NACT後是否或如何進行活檢則同樣尚未形成統一意見[10,11]，相關臨床試驗還在進行中^[12]。

另外，本次研究^[6]顯示激素受體（ER、PR）陰性的乳腺癌患者更有可能在接受NACT治療後達到完全臨床緩解，對於許多接受了NACT後得到病理完全緩解（pathological complete resopnse, pCR）的HER-2陽性、激素受體陰性的患者，是否需要與未接受相應治療的患者採取相同的手術方式也尚存爭議，外科手術必要性的臨床試驗已經在招募之中^[13,14]。

在此次薈萃分析^[6]結果的指導下，腫瘤較大的乳腺癌患者可以根據腫瘤對於NACT的反應程度選擇保乳手術，但想要依此調整乳房手術方案或放療範圍，則仍需要進一步研究^[7,15]。

界哥嘚啵嘚

To be or not to be, that"s a question. 新輔助化療還是輔助化療？見機行事。嗯，我是第一千零一個哈姆雷特。

參考文獻

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[15] Lee S. Schwartzberg. (2018). Expert Commet, Story of the Week, Published in Oncology ,Practice Update, December 22, 2017. Available at: http://www.practiceupdate.com/content/long-term-outcomes-for-neoadjuvant-vs-adjuvant-chemotherapy-in-early-breast-cancer/62095/6/0/1?trendmd-shared=1 Last assessed on 2018-01-07.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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