前列腺癌免疫療法，我們在哪兒？

導讀：本月（2018年1月），Current Opinion Urology期刊刊登了一篇回顧性文章，包括前列腺癌免疫療法當前的醫學進展和整體情況，綜述近期的科學發現，為免疫抵抗力提供最新觀點，探討潛在治療方案：

1）去勢難治性前列腺癌（CRPC）的微環境是高度免疫抑制的；

2）免疫刺激和免疫調節的雙相方法有可能產生最好的結果；

3）結合治療方法將促使免疫療法進入下一階段；

4）前列腺癌的治療景觀是有前景的。

最近，抗雄激素藥物恩雜魯胺等極大提高了CRPC患者的治療結果，但對於雄激素阻斷治療（ADT）失敗或出現複發的患者仍迫切需要的其他治療方法。由於近三十年醫學界在癌免疫學的認識上有了矚目共睹的進步，因而也發展出了更加有效的免疫治療方法，目前主要分兩大類：

一種是加快促進免疫效應功能(如細胞生長抑制素，疫苗，溶瘤病毒和佐劑)，第二種是抵抗免疫抑制機制（如靶向免疫檢查點和其他免疫調節劑）。

2010年，Sipuleucel-T是首個也是唯一一個被美國食品藥物管理局（FDA）批准的癌症治療性疫苗，用來治療無癥狀或最少癥狀轉移性去勢難治性前列腺癌(mCRPC)男性患者。現在，關於癌症免疫治療的研究集中在將免疫檢查點抑製劑作為增加或誘導免疫應答的手段。

前列腺癌免疫學回顧

前列腺腫瘤形成是一種緩慢的多步過程，由腫瘤最終演變成分子構成的不同克隆種群，具有廣泛臨床意義。慢性炎症在年老男性的良性前列腺中很常見，並伴有前列腺癌的風險。現在還不清楚是否是慢性炎症誘導前列腺癌，但是有充足的數據表明它能夠加速疾病惡化並導致壞的結果。幾種調控主要癌細胞增生，轉移和生存率的途徑可以被細胞因子和信號分子上調。此外，T和B細胞是在前列腺腫瘤中發現的主要免疫細胞類型，但在腫瘤活性基質中也發現了骨髓細胞。

近期的發現

前列腺免疫療法經常被高度免疫抑制微環境和易突變負擔所限制。宿主免疫抑制細胞（如常規T細胞，巨噬細胞，髓樣抑制細胞）和癌細胞之間的符合作用會抑制抗腫瘤免疫反應並加快疾病惡化。而最近發現的一種可以促進腫瘤免疫原性並且封鎖免疫抑制通路的雙相方法，是最有可能用來引起有意義的治療反應的。另外，向髓樣抑制細胞（MDSCs）的治療方法也正在為前列腺癌進行開發研究。兩種有前景的小分子口服抑製劑多酪氨酸激酶抑製劑，卡博替尼膠囊和S100A9抑製劑，他喹莫德，已經顯示出抵抗MDSCs的活動，並且正在被臨床試驗研究。其他可能的方法還包括免疫抑制機制的抑制。

當前挑戰和未來方向

儘管最近的免疫檢查點阻塞有所成功，但不同腫瘤類型的處理和抗腫瘤反應仍舊存在差異。前列腺腫瘤能夠發展出複雜的免疫表型，極大影響免疫治療反應。辨別哪位患者將從免疫治療中獲益是非常重要的，而且依賴於可靠的生物標記物。最主要的，是要辯認並建立能夠幫助臨床醫生決定哪名患者可以從特定免疫療法中獲益的生物標記物。此外，監控患者反應同樣是一項挑戰。由於治療性質，一些患者會經歷「腫瘤耀斑」或假性，有可能令治療中斷。所以組建更易進入免疫反應區域的生物標記物是很必要的。目前正在研究基因組和轉錄組數據，以辨認患者的免疫檔案，幫助預測反應物。基因組檔案同樣可以用來辨認用以發展個人免疫療法的候選癌相關新抗原。

從對近幾年的醫療發展看，目前對於發展有效的免疫治療方法已有相當多的進展。近期一些重大發現已為前列腺癌免疫學提供了新的闡述，並促進免疫治療方法的進步，尤其是在同其他癌癥結合治療時。未來最有可能的前列腺癌免疫治療法是使細胞毒性T淋巴細胞增大和免疫調節的雙相方案，雖然現在仍有許多阻礙，但科學家們對於前列腺癌免疫治療的未來發展還是相當樂觀積極的。

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