【生命科學】東京大學團隊發現老年痴呆症全新發病機制

據東京大學、國立研究開發法人日本醫療研究開發機構於2018年1月8日發布的新聞稿報道，由東京大學大學院藥學系研究科的富田泰輔教授等人組成的研究團隊，成功鑒定出新的β澱粉樣蛋白 (amyloid-β, Aβ) 降解酶——組織激肽釋放酶7 (kallikrein-related peptidase 7, KLK7)，並系統研究闡明了KLK7的表達調控、信號傳導機理 (如下圖)，為阿爾茨海默病 (Alzheimer』s disease，以下簡稱：AD) 預防和治療新葯的研發提供了新的思路和希望。本研究成果已發表在最新一期《EMBO Molecular Medicine》上(2018年1月8日在線發表)。

本研究總結圖示：
神經細胞產生並分泌β澱粉樣蛋白到胞外；β澱粉樣蛋白濃度升高，積聚引起AD；星形膠質細胞感知到胞外β澱粉樣蛋白濃度上升，或者谷氨酸信號被抑制時，分泌β澱粉樣蛋白降解酶KLK7

隨著老齡化社會向超老齡化社會不斷邁進，建立老年痴呆症的預防、診斷和治療方法已成為當務之急。目前，痴呆症的半數以上是由AD所引起。先前研究表明，由神經元分泌的β澱粉樣蛋白在大腦的異常沉積被認為是AD發病機制的重要因素。β澱粉樣蛋白是由40個左右的氨基酸構成的小分子肽，易溶於水，會在AD患者的腦內沉積形成老年斑 (senile plaque)，並引起神經細胞中的微管相關蛋白Tau蛋白異常聚集，進而導致神經細胞死亡。所以以β澱粉樣蛋白和Tau蛋白為靶點的新葯研發在積極進行中。

另外，作為負責大腦免疫和炎症的神經膠質細胞之一的星形膠質細胞 (Astrocyte)， 對神經機能發揮出的各種作用近年也引起關注。正常人體中存在的星形膠質細胞比神經元細胞多十倍以上。然而，關於星形膠質細胞在AD中的病理學意義尚未明晰。AD患者大腦中星形膠質細胞會被異常激活，但目前為止這種反應被認為是對β澱粉樣蛋白和Tau積聚、以及神經細胞死亡的炎症反應應答，星形膠質細胞深度參與AD本身的發病機制還未被考慮。

富田泰輔教授等人的研究團隊，對星形膠質細胞是否直接影響澱粉樣蛋白病理進行了研究。結果發現星形膠質細胞的培養上清具有降解β澱粉樣蛋白的活性。經藥理學和遺傳學分析，從中鑒定出起降解功能的是 KLK7。 數據顯示 KLK7 在日本和歐美AD患者大腦中的表達水平減半，由此推測 KLK7 參與了AD發病機制。通過 Klk7 基因敲除小鼠與AD模型小鼠交配後，後代腦內β澱粉樣蛋白量增加並且老年斑積聚加速。同時在 Klk7 基因敲除小鼠模型中，觀察到例如星形膠質細胞異常激活、Tau 蛋白異常磷酸化、變性突起出現等澱粉樣蛋白積聚的下游病理現象加速，這表示 KLK7 屬於AD病理的調節因子。

在AD模型小鼠腦中，KLK7 的表達水平會隨著澱粉樣蛋白積聚的惡化而增加。即使處理了導致星形膠質細胞炎症反應的脂多糖，KLK7 的表達水平也未增加，但當胞外β澱粉樣蛋白增加時 KLK7 表達量將隨之猛烈上升。 由此推測，星形膠質細胞是在感應到細胞外β澱粉樣蛋白後為了將其降解而增加了 KLK7 的表達。另一面，也暗示出於某種原因，在AD患者的大腦中沒有出現這種表達協同增加。

當將 KLK7 蛋白注射到腦內後，β澱粉樣蛋白量下降，有望通過表達 KLK7 或者提高其活性來開發抗β澱粉樣蛋白的新葯。並且實驗證明已經由美國食葯監局批准上市的用於治療中重度至重度AD藥物美金剛 (Memantine)，會引起 KLK7 在星形膠質細胞中表達量增加，而此前對美金剛在星形膠質細胞中的藥理作用一直不清楚。美金剛是神經元中神經遞質谷氨酸的受體拮抗劑，當添加谷氨酸或其受體到星形膠質細胞時，KLK7 表達水平下降。也就是說，KLK7 在星形膠質細胞中的表達受到谷氨酸信號的抑制。

本研究由東京大學大學院醫學系研究科、第一三共株式會社、新瀉大學腦研究所、理化學研究所腦科學綜合研究中心合作，成功認定星形膠質細胞中的 KLK7 可以作為新的AD藥物靶點，並闡明此前病理學意義未知的星形膠質細胞積极參与到了腦內β澱粉樣蛋白積聚調控。對 KLK7 在星形膠質細胞中信號轉導和表達調控機制的探明，有望被用於指導今後對AD的預防和新葯的開發。

文/客觀日本編輯部　圖/1月8日新聞稿

＜註解＞

*激肽釋放酶（kallikrein）可分為兩大類，分別為血漿激肽釋放酶(plasma kallikrein, PK)和組織激肽釋放酶(kallikrein related peptidase, KLK)，同屬絲氨酸蛋白酶家族。KLK編碼基因簇是人類基因組中已知的最大的蛋白水解酶基因簇(約300kb)，編碼KLK1到KLK15十五個不同蛋白質。人類KLK7，又名SCCE (stratum corneur chymotryptic enzyme)，是具有胰凝乳蛋白酶活性的絲氨酸蛋白酶。

＜參考文獻＞

Kiwami Kidana, Takuya Tatebe, Kaori Ito, Norikazu Hara, Akiyoshi Kakita, Takashi Saito, Sho Takatori, Yasuyoshi Ouchi, Takeshi Ikeuchi, Mitsuhiro Makino, Takaomi C. Saido, Masahiro Akishita, Takeshi Iwatsubo, Yukiko Hori and Taisuke Tomita, Loss of kallikrein-related peptidase 7 exacerbates amyloid pathology in Alzheimer disease model, EMBO Molecular Medicine, DOI:10.15252/emmm.201708184

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