阿片類藥物對腫瘤患者免疫功能的影響：從基礎到臨床
對於腫瘤患者來說，阿片類藥物主要用於治療急性術後疼痛和慢性腫瘤相關性疼痛。然而，近年的研究發現，阿片類藥物除鎮痛作用以外，還對腫瘤細胞和機體抗腫瘤免疫功能具有直接和間接的作用。2017年《Br J Pharmacol》雜誌發表《Influence of opioids on immune function in patients with cancer pain: from bench to bedside》的綜述，介紹了癌痛患者中應用阿片類藥物對腫瘤相關免疫效應的影響及臨床進展，現介紹如下。
阿片類藥物與免疫系統
免疫系統在控制和清除腫瘤細胞中起十分重要的作用。許多免疫細胞如NK細胞、T細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞，以及可溶性免疫介質如細胞因子、趨化因子都與抗腫瘤免疫有關（表1）。對於長期使用阿片類藥物治療癌痛的患者來說，應注意評估阿片類藥物對腫瘤免疫功能的影響。
由於腫瘤患者也存在感染風險，因此應保證腫瘤患者的抗感染機能維持在有效的水平。然而有研究表明，阿片類藥物可能增加腫瘤患者的感染風險，研究顯示使用嗎啡鎮痛患者的感染風險比使用羥考酮的更高；每天口服嗎啡劑量提高至10mg時，感染風險增高2%。
阿片類藥物可通過多種途徑對腫瘤的發生、發展產生影響。一些腫瘤中過度表達μ阿片受體，小鼠模型顯示腫瘤細胞的μ受體過度表達可加速肺癌的生長，而抑制μ受體活性可減緩肺癌的發展。此外，μ受體的過度表達還與前列腺癌、食管癌和肺癌的轉移有關。嗎啡可直接作用於腫瘤細胞DNA的裂解、MAPK、Src、GRB2生長因子受體結合蛋白1（Gab-1）、PI3K、Akt及STAT3等信號通路影響腫瘤細胞的增殖。
阿片類藥物的免疫作用機制
許多研究均表明，阿片類藥物既可以直接作用於免疫細胞，又可以作用於中樞神經系統來間接調節免疫介質的釋放（圖1）。阿片類藥物對免疫細胞的直接作用系通過免疫細胞表達的阿片類受體，或Toll樣受體（TLR4）等非阿片類受體來介導。儘管在體外實驗中，嗎啡可直接與免疫細胞的μ受體相互作用，但免疫細胞上阿片類受體的存在作用仍存在爭議。一方面，μ受體在T細胞上的表達並非是必須的，其表達依賴於免疫細胞的激活。一些細胞外信號，如IL-1、IL-4、IL-6、TNF和 IFN-γ控制μ受體基因的轉錄和免疫細胞表面阿片受體的表達。另一方面，TLR4與固有免疫系統的激活有關，研究發現一些常用的阿片類藥物可以通過TLR4激活固有免疫系統。（圖1）
圖1. 阿片類藥物誘導免疫抑制的外周和中樞機制
而嗎啡的中樞免疫抑制作用主要通過兩種途徑介導。短期給予嗎啡主要作用於中腦導水管周灰質和交感神經系統來釋放免疫抑制介質以抑制NK細胞毒性。另一種作用與交感神經系統的通路是作用與伏隔核中的D1受體，這增加了交感神經系統中神經肽Y的釋放，從而作用於周圍神經Y1受體來抑制脾臟NK細胞的毒性。長期使用阿片類藥物增加了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的活動，從而增加了具有免疫抑制作用的糖皮質激素的釋放，降低了T細胞的功能和NK細胞毒性。疼痛和應激也可激活HPA軸，因此阿片類藥物的鎮痛作用也可能對此有保護作用。
μ受體的活化除了直接和間接作用於免疫細胞的激活外，還可激活NK細胞的遷移。免疫細胞遷移至腫瘤微環境中才可以產生有效的抗腫瘤免疫作用，缺乏免疫細胞浸潤可能對保護性的抗腫瘤免疫作用不利。和μ受體基因敲除的大鼠相比，野生型中腫瘤里的NK細胞更少。肺癌的大鼠模型證實嗎啡可減少白細胞遷移。然而，不是所有免疫細胞都對抗腫瘤反應有益。有研究表明，乳腺癌組織中更多的調節性T細胞（Treg）浸潤與患者生存率降低有關。體外實驗中，使用嗎啡、舒芬太尼或芬太尼與胃癌或乳腺癌患者血液共培養，可以增加調節性T細胞的數量。
動物實驗：抗腫瘤免疫與腫瘤生長
NK細胞是抗腫瘤免疫中的重要組成部分，抑制NK細胞毒性與腫瘤生長和轉移有關。一些研究表明，嗎啡和芬太尼可降低NK細胞毒性，丁丙諾啡不影響NK細胞毒性，而曲馬多可增高其毒性。NK細胞毒性也和藥物劑量有關，如低劑量嗎啡可增加細胞毒性，而高劑量可引起毒性先升高後被抑制。Martucci等人發現在小鼠中單次使用芬太尼僅引起淋巴細胞增殖的減少，而使用芬太尼24小時可長期抑制淋巴細胞增殖、脾臟NK細胞毒性以及IL-2、IFN-γ生成。NK細胞毒性在第3天後恢復，而淋巴細胞增殖、IF-2、IFN-γ生成需在7天後才恢復。同一研究顯示丁丙諾啡在任何時間點對於任何測量指標都無影響。
不同阿片類藥物及給葯時機對於腫瘤進展也有影響。如果在腫瘤進展前給葯，嗎啡對腫瘤生長沒有影響；而對於已經形成的腫瘤，嗎啡可通過腫瘤μ受體的作用加速進展並降低生存率。在一系列動物實驗中發現，嗎啡和芬太尼降低NK細胞毒性並增加MADB106細胞肺轉移，而丁丙諾啡無此作用；手術本身也可使NK細胞毒性減少及MADB106細胞肺轉移灶增加；在外科手術模型中，圍術期使用丁丙諾啡減少了手術對NK細胞毒性的抑制和MADB106細胞衍生肺轉移灶數目增加，而嗎啡和芬太尼無此影響。此外，NK細胞毒性的降低還與皮質醇水平增高有關係，因此可推測HPA軸與此有關。
在另一項研究中發現,對非手術大鼠給予曲馬多可增加NK細胞毒性，而嗎啡可降低毒性；而手術則可使NK細胞毒性降低，這一降低與MADB106細胞肺轉移數目增加相關。嗎啡不會影響手術引起的NK細胞毒性抑制，而曲馬多可減少這一抑制並減少肺轉移灶。曲馬多的對映異構體抑制5-羥色胺攝取，有免疫刺激作用，這一效應由5-羥色胺受體抑製劑甲麥角林介導。因此，阿片類藥物所致的免疫抑制和其產生鎮痛作用對免疫功能的保護之間應存在一種平衡。（圖2）
圖2. 阿片類藥物、免疫、疼痛與腫瘤
阿片類藥物對於腫瘤手術患者的影響
體外實驗有時不能完整呈現腫瘤在體內的生物學特徵，在接受手術的腫瘤患者中，需要研究不同阿片類藥物對免疫反應和臨床預後的不同影響。在手術過程中，阿片類藥物只是影響腫瘤進展/轉移的眾多因素之一。
在60例胃癌手術患者中評估了嗎啡合併使用或不使用氟比洛芬（氟比洛芬酯組使用的嗎啡量較少）對於免疫功能的影響。在使用嗎啡治療組中，T細胞和NK細胞數目在劃皮後2小時即減少，NK細胞數目在術後5天仍無法回到基線；在使用氟比洛芬酯的組中，2小時後NK細胞數目及1天後T細胞和NK細胞數目較高，而鎮痛效果類似。在一個納入了25名患者的頸部手術的隨機對照試驗中，芬太尼對NK細胞毒性的抑制作用在術後1天較氟比洛芬酯高，而在術後2天無差異。這一差異可能為氟比洛芬酯的益處，也有可能為阿片類藥物的作用。儘管在動物實驗中，NK細胞毒性與腫瘤生長及轉移有關，但尚未有人類腫瘤手術中評估對腫瘤預後影響的多中心臨床研究。（表2）
阿片類藥物對癌痛患者抗腫瘤免疫及生存率的影響
許多長期使用阿片類藥物來治療腫瘤相關疼痛的患者並未經歷手術，因此對於腫瘤免疫的效果及臨床結果可能出現的情況有所不同。一些針對終末期腫瘤患者的研究，方法學均欠佳，有些僅納入了入院後生存期非常短的患者或者僅計算了終末期內使用的阿片類藥物。其中一項質量較佳的試驗二次數據分析顯示，靜脈內注射相當於等效20mg/天的嗎啡患者相較於小於17mg/天的患者，生存時間更短；小於17mg/天組的平均生存率在27天左右，而20-25mg/天組在12天左右。七項研究中的六項顯示了靜脈使用阿片類藥物或提高實驗劑量與更短生存率之間的關係。但這些研究中的對照組並非完全相符（如難治性的癥狀未選擇阿片類藥物來治療），並且疼痛明顯的腫瘤可能有更高的鎮痛需求及更短的生存率，因此這些結果不能完全表明因果關係。
遺傳學的作用同樣重要，A118G μ受體的基因多態性與阿片受體對阿片類藥物的反應性降低相關。在一項針對2039名乳腺癌患者的研究中發現，A118G μ受體的基因多態性與侵襲性乳腺癌患者的腫瘤相關生存率增高有關，儘管A118G基因多態性的患者需要更多的嗎啡進行鎮痛，但其腫瘤相關生存率也更高。此外，具有A118Gμ受體基因多態性的中國人中食管癌的發生率也較低。
總結
已有的基礎研究、健康志願者以及臨床研究表明，不同的阿片類藥物對於抗腫瘤免疫的作用不同。這些研究結果的差異中，部分可以用方法學、研究對象、使用的阿片類藥物及其使用的劑量和時間不同來解釋。然而，總體來說，嗎啡和芬太尼可以在體內減少NK細胞毒性（儘管在健康患者體內短期使用芬太尼可致NK細胞數目及細胞毒性增加），丁丙諾啡不會影響細胞毒性而曲馬多可導致毒性增強。動物實驗中，NK細胞毒性的抑制與腫瘤生長及轉移增加相關。儘管臨床研究的結果較少，但已有的結果顯示圍術期阿片類藥物「節儉效應」與腫瘤患者更好的長期預後相關。然而，仍需要進行更多高質量的針對圍術期管理和慢性癌痛患者的大樣本多中心的臨床研究進一步探討這一問題，從而為腫瘤患者術後科學合理的鎮痛治療提供指導。
（編譯 張越；審校 繆長虹）
原始文獻：
Boland JW, Pockley AG. Influence of opioids on immune function in patients with cancer pain: from bench to bedside. Br J Pharmacol. 2017 Jun 8. doi: 10.1111/bph.13903.
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