應用聯合肝臟分隔和門靜脈結紮的二步肝切除術若干問題思考

應用聯合肝臟分隔和門靜脈結紮的

二步肝切除術若干問題思考

李 丹，姜洪池

中國實用外科雜誌,2018,38(1):37-40

摘要

在探索如何安全地進行擴大肝切除的歷史上，聯合肝臟分隔和門靜脈結紮的二步肝切除術（ALPPS）的提出是該領域的一個突破性進展。目前，對於ALPPS誘導的殘餘肝臟（FLR）增生的質量，ALPPS的適應證、安全性、規範的技術操作及其預後均存在較大爭議。但ALPPS並非是只為創新而標新立異地孤注一擲，其是為一部分病人的安全有效手術治療探索一線生機。

當肝臟存在廣泛或巨大的腫瘤病灶時，如何安全地進行手術是過去30餘年肝臟外科醫生不斷探索的目標。在探索的過程中，取得了以下5個突破性進展［1］。第1個進展，Makuuchi等在1980年提出採用門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）誘導殘餘肝臟（future liver remnant，FLR）增生。第2個進展，Adam等在2000年提出「二步肝切除術」，其實質是「重複肝切除」。第3個進展，Jaeck等提出了另一種「二步肝切除術」用於切除侵犯肝臟左右兩葉的腫瘤，即首先楔狀切除肝臟左葉的腫瘤，再應用PVE誘導肝左葉增生，最後行肝大部切除術。而後，Zurich等對此術式進行了改良，即一期手術中用門靜脈結紮（portal vein ligation，PVL）取代術後的PVE，這是第4個進展。儘管聯合PVE或PVL的二步肝切除術（two-stage hepatectomy，TSH）的提出將一些原本「不可切除」腫瘤轉變成了「可切除」，但仍存在兩方面不足：（1）有效性不足，即PVE或PVL誘導FLR增生緩慢，約1/3的病人肝臟增生程度無法接受二期手術。（2）由於等待FLR增生的時間較長，這期間腫瘤可能進展［2］。Schnitbauer等提出的聯合肝臟分隔和門靜脈結紮的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）則解決了這兩方面不足，故為第5個進展。肝臟原位離斷的想法其實最初是由Schlitt等偶然發現，其後，ALPPS因其創新性的方法以及在短期內有效地促進FLR增生的顯著效果而迅速在世界範圍內被廣泛關注。隨之而來的是對其高併發症發生率（53%~90%）和高手術死亡率（0~28.7%）的報道［3］，這使得對其質疑與爭議始終持續。

本文就ALPPS爭議的幾個方面做一闡述。

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殘餘肝臟再生的問題

ALPPS能在1周左右使FLR增生約74%［4］，門靜脈部分結紮造成的門靜脈血流改變和炎性反應，以及兩部分肝臟之間無血流交通可能是FLR增生的主要原因，但具體機制尚未闡明。ALPPS對FLR體積的作用已被驗證，而對於FLR的質量則一直是外科醫生擔憂的問題。

Matsuo等［5］發現，相比於PVE後肝切除，儘管ALPPS能使FLR增生速度更快、體積更大，但其增生的肝細胞形態相對並不成熟。然而，不管是從外科學、組織學還是病理學的角度去評估一個術式的有效性和安全性，衡量的核心指標均是病人的預後情況。而在此項研究中，即便不考慮因研究例數較少（8例ALPPS vs. 14例PVE）和取材時間不同步（ALPPS組兩期手術間隔約1周，PVE組間隔約4周）而導致的難以得出確定性結論這一局限性，只從病人預后角度考量，ALPPS組病人術前的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平更高，但二期手術後，ALPPS組的天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和ALT顯著低於PVE組，兩組在圍手術期總膽紅素、鹼性磷酸酶和凝血酶原時間（INR）方面差異無統計學意義，總體併發症發生率的差異亦無統計學意義（P=0.659）［5］。

隨後，Matsuo等［6］研究發現，ALPPS中FLR的多耐葯基因（multidrug resistance 1，MDR1）表達更少，毛細膽管絨毛結構發育不全，緊密連接形成不良，緊密連接或橋粒複合體更短。這些均提示ALPPS中FLR形成的膽道系統不完全以及膽汁分泌系統不成熟。同樣，不考慮病人例數少（8例ALPPS vs. 6例PVE）和取材時間不同步等局限性，從預後這一根本性指標來看，兩組病人的總體併發症發生率差異並無統計學意義；依據50-50標準，兩組病人也均未發生肝切除術後肝功能衰竭（posthepatic liver failure，PHLF）。關於為何ALPPS中FLR再生的肝細胞和膽道結構更不成熟，而病人的肝功能及預後指標並不差於PVE聯合肝切除的病人甚至比之更好的原因及機制，還有待進一步研究。

2

ALPPS的適應證及安全性問題

目前，對於ALPPS的適應證仍無明確的標準。基於國際ALPPS註冊中心的數據研究發現，年齡>60歲［比值比（odds ratio，OR）=3.8］和非結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastasis，CRLM）的腫瘤（OR=2.7）是發生嚴重併發症的獨立危險因素，相比於CRLM，膽管癌和膽囊癌的病人行ALPPS預後更差［2］。其他文獻也證實，對於肝門部膽管癌病人，在FLR體積相似的情況下，相比於標準擴大肝切除術，ALPPS組病人的90 d病死率有更高的趨勢（14/29 vs. 7/29，P=0.100），且總生存期（overall survival，OS）更短（中位數：6個月 vs. 27個月，P=0.048）［7］；相比於CRLM，肝細胞癌病人行ALPPS一期手術後FLR增生更少（47% vs. 76%，P

另一基於ALPPS註冊中心的病人數據研究發現，CRLM病人如病情不同，行ALPPS的預後也不相同。295例病人中有70例滿足下列3項標準中至少兩項：>6個轉移灶，FLR中>2個轉移灶，除Ⅰ段外的7個段中轉移瘤分布>6個段。結果發現，≥2項標準的病人和

上述研究表明，籠統地將FLR體積不足作為ALPPS的適應證並不準確，應根據病人一般情況、疾病類型及疾病程度進行細化。ALPPS的適應證應適度限制，因為一期手術一旦實施，可能會嚴重影響病人的生存質量以及化療藥物的應用。同樣，也不能單純將FLR體積增長足夠作為可進行二期手術的評價指標。

關於ALPPS術後90 d內死亡的原因，75%是由PHLF引起［10］。因此，外科醫生已經意識到不可過分強調FLR體積的增長足夠，在兩期手術間評估肝臟的功能以判斷能否進行二期手術更加重要。有研究發現，兩期手術之間膽紅

素>85.5 μmol/L預示著90 d病死率高、OS更短，這時則應延遲甚至取消二期手術以免發生PHLF［11］。最簡單易行的兩種方法是應用國際肝臟外科學組（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）標準和終末期肝病模型（model of end-stage liver disease，MELD）評分。 ALPPS一期術後5 d ISGLS評定的肝功能衰竭和二期手術前MELD評分≥10分是ALPPS二期手術後預後不良的兩個獨立危險因素［10］。此外，一期手術中應用吲哚菁綠清除實驗可評估FLR功能［12］，同位素肝膽顯像（hepatobiliary scintigraphy，HBS）也可用於評估病人能否安全地進行二期手術［13］。

綜上，關於FLR體積的增長是否伴隨著肝臟功能的增強尚缺乏相關研究，目前仍無統一的標準來判定病人接受二期手術的安全係數。因此，行ALPPS除須嚴格把握適應證外，還應嚴格評估FLR的功能以判斷病人能否耐受二期手術。當FLR的功能未達到相對安全的水平，須果斷延遲或放棄進行二期手術，這要求一期手術確切結紮膽管，應用亞甲藍試驗或水壓試驗測試有無膽漏，並避免放置塑料袋等異物。

3

ALPPS衍生的技術與術式

目前，ALPPS已存在多種技術改良與術式變異［14］。操作技術上，可應用前路法以及懸吊法結合前路法等使手術更安全［15］。部分ALPPS （partial-ALPPS）是指只離斷肝臟50%~80%同樣可以達到使肝臟快速增生的目的，但避免了全離斷導致的肝臟損傷，減少了併發症的發生［16］。更微創的技術是應用射頻消融［如射頻輔助肝臟離斷與門靜脈結紮術（RALPP）］［17］、微波消融［18］或止血帶［如聯合肝臟止血帶壓迫和門靜脈結紮的分階段肝切除術（ALTPS）］［19］來分隔肝臟。在迫不得已的情況下，僅剩一段肝臟的ALPPS也可以安全實施［20］。當腫瘤侵入肝門靜脈右支，為避免腫瘤擴散或有技術難度，術中無法行PVL，可採用hybrid-ALPPS，即在兩期手術之間採用PVE的辦法阻斷肝門靜脈右支［21］。腹腔鏡手術的併發症少、住院日短等優勢在ALPPS手術上同樣得到體現，以及新興的機器人手術系統也同樣可實現微創［22］。

4

ALPPS的爭議

不論是探討ALPPS的適應證，還是ALPPS術式的改良與變異，這些在反對ALPPS的學者看來，ALPPS只是為了創新而創新［23］。然而，既然ALPPS能在世界範圍內迅速廣泛傳播，說明了ALPPS確實有存在價值，其更大程度地提高了擴大肝切除術的可能性。

不可否認，由於ALPPS發展時間較短，目前關於ALPPS的適應證、圍手術期護理以及技術手法均無統一的標準［24］。例如，ALPPS是否可應用於年齡>60歲、FLR體積>30%、非CRLM或有肝硬化的病人；CRLM病人術前是否先進行化療；化療期間發生腫瘤進展是否進行手術；操作技術上，一期手術時是否保留肝中靜脈；是否需要切除肝十二指腸韌帶的淋巴結；是否需要遊離解剖肝十二指腸韌帶，是否應用Pringle法；離斷的兩部分肝臟之間是否需要放置塑料袋；為防止肝Ⅳ段壞死是否應避免將其血供完全離斷。這一系列問題均無規範化的標準。這些不一致性可能是導致目前關於ALPPS病死率的報道高低不一的原因之一［25］。

高手術死亡率和高併發症發生率一直是ALPPS引起非議之處。2014年，國際ALPPS註冊中心的數據顯示，ALPPS術後Clavien-Dindo Ⅲa級以上併發症發生率為42%，Clavien-DindoⅢb級以上併發症病死率為27%，90 d病死率為9%。CRLM病人行ALPPS術後1年和2年的OS分別為88%和74%，OS中位數為24個月，術後1年和2年的DFS分別為59%和41%，DFS中位數為14個月［2］。

有研究指出，嚴格把握ALPPS的適應證以及規範手術操作技術有望降低併發症發生率和病死率。在適應證上，僅將ALPPS應用於肝左右兩葉均存在轉移灶的CRLM病人，病人肝功能較好，麻醉醫生評估能在短期內接受兩次手術，且腫瘤至少對化療有部分反應；在技術上，保留肝中靜脈，完全離斷肝實質，以及盡量保留肝十二指腸韌帶以減少膽道或動脈損傷並防止肝Ⅳ段的完全缺血。這一系列措施使Clavien-Dindo Ⅲb 級及以上併發症發生率為14.3%（2/14），病死率為0，中位隨訪時間為9個月，14例病人中2例出現複發［26］。

其他研究顯示，雖然ALPPS的手術死亡率在可接受範圍內，但ALPPS術後複發率高。ALPPS和傳統TSH相比，在90 d病死率（0/17 vs. 2/41，P=0.891）和Ⅲ級以上嚴重併發症發生率（7/17 vs. 16/41，P=0.999）方面差異無統計學意

義［27］。ALPPS的優勢在於ALPPS組中17例病人均接受了二期手術，而TSH組中36.6%（15/41）的病人無法進行二期手術，原因大多為腫瘤進展。ALPPS組和TSH組中所有病人的2年OS相近，但兩組內完成了兩期手術的病人中，ALPPS組的2年OS明顯更低（42% vs. 77%，P=0.006）。原因可能為ALPPS術後腫瘤複發更快，侵襲性更強，這導致ALPPS組複發病人能進行再次手術的比例很低（2/8 vs. 10/17）。至於這樣的結果是反映了ALPPS在快速誘導FLR增生的同時也促進了輔助肝內腫瘤的進程，還是小樣本量導致的偏差，有待於進一步研究。另一項10例CRLM病例的小樣本研究中，9例病人接受化療，10例病人均為R0切除，然而，在隨訪時間>3個月的7例病人中，6例出現肝轉移複發，其中3例發生肺轉移，中位腫瘤複發時間為8個月。如此高的複發率再次引起了對ALPPS在促進肝臟增生的同時可能也促進了CRLM的生長和進程的懷疑［28］。

非肝硬化病人行肝大部切除術後門靜脈壓力（portal pressure，PP）>21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是發生PHLF和90 d病死率的獨立危險因素［29］。雖然目前小樣本研究並未發現有行ALPPS病人二期術後PP>21 mmHg［30］，但這也是一個值得探討的問題。

5

結語

雖然ALPPS快速有效誘導FLR增生的機制還不明確，但其確實以創新性的方法突破了傳統TSH面臨的瓶頸，擴大肝切除術得以進入新的層面，極大地提高了CRLM病人肝轉移瘤的可切除性。目前，對ALPPS的爭議和批駁主要在於其似乎有些過猶不及，正因為其快速顯著地促進FLR增生，因而可能被過度地應用，外科醫生將其作為一顆「神奇的子彈」，誇大的認為一期術後輔助肝的存在就能讓存在伴隨疾病的老年病人也能進行任何程度的肝切除。雖然目前ALPPS還面臨諸多爭議和不規範性，但這並不是對其批駁、反對的理由，因為對於病人ALPPS是一線生機，所以外科醫生關注的重點應是如何提高其安全性，以及明確何種病人更適合何種治療方式。當然，這需要一個漫長的探索過程。根據McCulloch等［31］提出的評估一項新術式的IDEAL（innovation，development，exploration，assessment，and long-term study）模型，ALPPS已經進入了「探索」階段，相信隨著RCT研究的開展，以及對其長期預後的隨訪研究，ALPPS一定會更規範地應用於臨床，為一部分本來只能採取姑息性治療的病人帶來治癒的希望。

（參考文獻略）

（2017-10-05收稿）

版權聲明

本文為《中國實用外科雜誌》原創文章。其他媒體、網站、公眾號等如需轉載本文，請聯繫本刊編輯部獲得授權，並在文題下醒目位置註明「原文刊發於《中國實用外科雜誌》，卷（期）：起止頁碼」。謝謝合作！

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