bioRxiv：「基因魔剪」可能引發強烈免疫反應

最新 01-20

有「基因魔剪」稱號的CRISPR並不是世界上第一個出現的基因編輯工具，但卻是目前為止最簡單、最便宜、最高效的基因編輯工具。2017年，已經有越來越多的嘗試將類似CRISPR引入臨床治療中。首個採用CRISPR技術工具的一期臨床試驗將在2018年4月結束，主要目的是通過修改免疫細胞來治療肺癌。還有一些公司也嘗試在試驗中讓經基因工程處理過的噬菌體借力CRISPR系統來對抗耐葯細菌。

CRISPR系統通過RNA（黃）將Cas9（白）引導至DNA（藍）特定位置

（來源：C&EN）

不過，基因編輯也可能帶來一些意想不到的問題。CRISPR發明人之一張鋒曾指出，不同個體間存在巨大的遺傳變異，這些變異可能會影響CRISPR的精確編輯。近日，斯坦福大學Matthew H. Porteus團隊又拋出了新的問題。他們發現七成健康人體內有Cas9蛋白同源物抗體，近半數人具有Cas9蛋白同源物的抗原特異性T細胞。Cas9是目前CRISPR技術使用最廣泛的工具蛋白。這項研究結果意味著，在大部分人體內原本就存在著針對Cas9蛋白的體液免疫和細胞免疫，CRISPR/Cas9在實際人體中的應用效果將很難保證，甚至有可能引發嚴重的免疫反應。

目前使用最廣泛的Cas9蛋白主要來源於金黃色葡萄球菌和化膿鏈球菌，這兩位是人類的老對手了，它們的出現往往意味著嚴重的感染。有研究表明，40%的人類體內存在金黃色葡萄球菌，20%學齡兒童體內存在化膿鏈球菌，而針對這兩種病菌的抗體，幾乎所有成人都有。基於這兩種細菌在人群中高頻率地引起感染的事實，Porteus團隊尋找了其各自對應的 Cas9 同系物——SaCas9（來自金黃色葡萄球菌）和 SpCas9（來自化膿鏈球菌）上預先存在的適應性免疫應答產物。為了確定 Cas9 抗體的存在，團隊使用人類血清檢測了兩種同系物，並且檢測出了針對這兩者的抗體，其中 79%的被試者出現 SaCas9 抗體染色陽性，65%的被試者出現SpCas9抗體染色陽性。

該論文於上周五發布在生物學預印本網站 bioRxiv 上（尚未經過同行評議），結果包括Editas，Intellia 和 CRISPR Therapeutics 在內的 CRISPR 生物技術公司的股價隨即就受到打擊。作者認為，他們的發現只是為了激起基因組編輯界關於如何最安全有效地將基因組編輯系統應用於人類基因治療的討論。這種類型的基因編輯技術還處於起步階段，科學家完全能夠，也很可能嘗試其他技術和系統來解決這些潛在問題。比如，在基因編輯前就配備更靈敏的檢測技術，充分了解人類對Cas9蛋白預先存在的免疫應答反應。

論文鏈接：

https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/05/243345.article-info

通訊作者：