2018有望上市的38個新葯搶先看：或產生12個重磅藥物
圖片來自ois.net
撰文 | 魏利軍
責編 | 葉水送
知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual
2017 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了 46 個新葯，其中 35 個是全球首次獲批，歐盟批准了 51 個新葯，其中 4 個是在全球首次獲批，日本也批准了 23 個新葯，其中 3 個是在全球首次獲批。
儘管 2017 年收穫滿滿，然而 2018 年等著上市的新葯可能比 2017 年還要多。根據美國藥品評價和研究中心（CDER）2017 年 12 月 6 日發布的「新葯審評報告」分析，處在審評階段的新葯與 2017 年一樣，同為 43 個，外加已率先在歐盟、日本或是中國提交了上市申請的新葯以及計劃在 2018 上半年提交上市申請的新葯，2018年有望上市的產品有望達 40至50 個。
2018 年有望獲批上市的 38 個新葯。紅色：潛在的重磅產品，O：orphan drug（孤兒葯），P：priority review（優先審評），B：breakthrough therapy（突破性療法），F：fast track（快速通道）
基於已收集到的資料證據，筆者匯總了 38 個有望在 2018 年上市的新葯產品，其中有 12 個在 2022 年的銷售額有望超過 10 億美元，是非常值得保持關注的產品。這 12 個產品如下所示：
1、Bictegravir+恩曲他濱+替諾福韋
Bictegravir 是一種新型整合酶抑製劑。2017 年 8 月 31 日， 《柳葉刀》發表文章，報告了 Bictegravir+恩曲他濱+替諾福韋（BIC/FTC/TAF）VS Dolutegravir+恩曲他濱+替諾福韋（DTG/FTC/TAF）的抗病毒療效對比。經過 48 周治療，BIC/FTC/TAF治療組病毒載量低於50拷貝的患者比例為92.4%（290/314），而 DTG/FTC/TAF組為 93.0%（293/315），兩組間不存在顯著差異（p=0.78），抗病毒療效方面達非劣性要求，期間無任何個體產生耐藥性。兩組間不良事件發生頻率和程度相似，但 BIC/FTC/TAF 組噁心發生率低於 DTG/FTC/TAF 組（10% VS 23%）[1]。
除此之外，與藥物相關的整體不良反應BIC/FTC/TAF也明顯低於DTG/FTC/TAF 組（26% VS 40%），與藥物相關的嘔吐發生率分別為（5% VS 17%）。這是一項非常有說服力的 III 期臨床試驗（NCT02607930），納入患者總數達 631 名。眾所周知，艾滋病患者需長期服藥以控制體內病毒載量，服藥周期可能長達數年，甚至數十年，因此除了療效、耐藥性外，不良反應也是影響一個產品成敗的主要因素。
目前全球有 3500 多萬名HIV病毒攜帶者，中國存活的艾滋病毒感染者也有 60 多萬人，隨著全球對艾滋病控制投入的不斷加大，艾滋病治療市場也得到高速發展，EvaluatePharma 估計，全球艾滋病市場將從 2016 年的 230 億美元增加到 2022 年的 245 億美元，而本品在 2022 年的銷售額則有望達50.5 億美元。因為是優先審評，處方葯使用者付費法案（PDUFA）期限到 2018 年 2 月，是近期即將問世的重磅產品。
2、Erenumab
CGRP單抗對偏頭痛的療效對比
Erenumab（Aimovig，AMG334）是一種人 IgG2 單抗，靶點為降鈣素基因相關肽（CGRP），PDUFA 期限至 2018 年 5 月 17 日。《新英格蘭醫學》雜誌發表一篇關於 Erenumab 的臨床試驗（NCT02456740）研究結果顯示，955 名參與研究的患者每月平均偏頭痛發作天數為 8.3 天，試驗 4-6 個月後，70mg Erenumab 組月均偏頭痛減少 3.2 天，140mg Erenumab 組月均偏頭痛減少 3.7 天，而安慰劑組月均偏頭痛減少 1.8 天，兩個計量組均與安慰劑組發生統計學顯著差異，達到治療終點。43.4%的 70mg Erenumab 組患者以及 50.0%的 140mg Erenumab 組患者偏頭痛發作天數減少 50%及以上，而安慰劑組則只有 26.6%[2]。
偏頭痛是神經內科的常見病之一，發病率占人口 10％以上，佔頭痛患病總數的
60%，存在巨大的治療需求空間，本品是全新靶點的產品，如果能順利獲批，這將是偏頭痛領域的一大重磅產品，科睿唯安預測本品在 2022 年的銷售額可達
10.78 億美元，而 EvaluatePharma 的預測為 13.8 億美元。
3、Elagolix
Elagolix 是一種新型促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，可用於子宮異位症、子宮肌瘤等婦科病。兩項分別有 872 和 817 名子宮異位症患者參與的臨床試驗Elaris EM-I 和 Elaris EM-II 結果顯示，經過 3 個月治療，兩項臨床試驗均達主要預設的兩個終點， 預示 Elagolix 可有效減少了由子宮內膜異位症引起的痛經和非經期盆腔疼痛。在 Elaris EM-I 試驗中， Elagolix 150mg 組痛經下降達標率為 46.4%，200mg 組為 75.8%，而安慰劑組只有 19.6%；在 Elaris EM-Ⅱ試驗中，Elagolix 組痛經下降達標率依次為 43.4%和 72.4%, 安慰劑組則為 22.7%。Elaris EM-I 試驗中，150mg 組、200mg 和安慰劑組的非經期盆腔痛下降達標率分別為 50.4%，54.5%和 36.5%；而在 ElarisEM-Ⅱ試驗中，則依次為 49.8%，57.8%和 36.5%[3]。
Elagolix 的 PDUFA 期限至 2018 年 4 月 27 日，相比傳統瑞林類藥物，本品的優勢在於口服給葯，可解決注射給葯的順應性問題，因此 Elagolix 具有巨大的市場潛力，是艾伯維後阿達木單抗時代的主力軍，被各大資料庫分析師一致看好，科睿唯安預測 2022 年銷售額為 11.4 億美元，而 EvaluatePharma 的預測為 11.1 億美元。
4、Cannabidiol
2017 年 5 月， GW Pharma 在《新英格蘭醫學雜誌》發表有關大麻二酚（Cannabidiol）治療 Dravet 綜合症的 III 期臨床結果。患者觀察 4 周后使用 14 周 Cannabidiol 或安慰劑，結果 Cannabidiol 組患者每月發病次數從 12.4 次降到 5.9 次，而安慰劑組從每月 14.9 次降到 14.1 次。43%的 Cannabidiol 組患者發病次數減半，而安慰劑組只有 17%患者發病次數減半。另有 5%的患者使用 Cannabidiol 後癲癇消失，而安慰劑組沒有徹底控制的病例[4]。
Dravet 綜合征是一種臨床少見的難治性癲癇綜合征，總體發病率在 1/20000 到
1/40000 左右，患者多為兒童，目前治療手段匱乏，大麻二酚有望成為 Dravet 綜合征的福星。除此之外，GW pharma 還在開發 Lennox-Gastaut 症（LGS）和新生兒缺氧缺血性腦病（NHIE）適應症，臨床試驗在積極進行中。此前 GW Pharma已獲得 FDA 的快速通道、孤兒葯資格和優先審評資格，PDUFA 期限至 2018 年6 月 28 日。投資人對本品一致看好，科睿唯安預測 2022 年銷售額為 9.7 億美元，而 EvaluatePharma 的預測為 10.4 億美元。
5、Roxadustat
Roxadustat 是一種新型的口服低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑製劑，可誘導內源性紅細胞生成素升高，促進紅細胞生成，因此可以用作慢性腎臟疾病患者貧血治療。2017 年 10 月 31 日，安斯泰來和 FibroGen 公開一項評估 Roxadustat 治療慢性腎臟疾病（CKD）貧血患者的 III 期臨床試驗數據。43 名曾接受或未接受紅細胞生成促進劑治療的日本腹膜透析患者，在 18 至 24 周都表現出積極的療效數據。結果顯示，Roxadustat 耐受性良好，接受過和未接受先前促紅細胞生成劑治療的患者均實現維持血紅蛋白在目標水平範圍內，其中未接受過促紅細胞生成劑治療患為達標比例 92.3%，而接受過的患者為 74.4%[5]。另一項Clin J Am Soc Nephrol期刊發表的一篇 2b 期臨床試驗研究結果顯示 145 例血紅蛋白 ≤ 10.5 g/dl 的非透析 CKD 患者，經過不同給藥方案的 Roxadustat 治療 16 周或 24 周，92%的患者獲得血紅蛋白應答。治療 16 周后，鐵調素水平顯著降低 16.9%，網織紅細胞血紅蛋白含量無變化，血紅蛋白平均增加1.83g/dl，試驗達到預設的治療終點[6]。
流行病學數據顯示中國慢性腎臟病（CKD）患者人數超過 1 億，其中超過 100
萬患者是終末期，需要接受透析或腎移植治療，98.2%的透析患者為合併貧血，52.1%為非透析患者合併貧血，治療藥物主要是鐵劑和促紅素，主要的給藥方式均為注射，因此有口服的優勢。FibroGen 已經在 2017 年 10 月向中國提交上市申請，2018 年有望在美國提交 NDA，是 2018 年最值得關注的重磅產品之一，科睿唯安預測本品在 2022 年的銷售額可達 20 億美元。本品能否在 2018 年上市，這就得看 CFDA 的審評速度了。
6、Patisiran
Patisiran 是一個 RNA 干擾藥物，開發適應症為家族性澱粉樣多發性神經病變
（FAP）。2017 年 9 月 20 日，Alnylam 宣布 Patisiran 在一項名為 Apollo 的 III 期臨床達到首要、次要終點。該試驗一共有 225 名患者入組，以 0.3 mg/kg/周的劑量連續治療 18 個月，調整神經功能缺損評分（mNIS+7，主要終點）和 Norfolk糖尿病神經病變生活質量評分（QoL-DN，次要終點）相比基線都發生顯著下降。不良反應發生率與安慰劑類似（96.6% vs 97.4%），嚴重不良反應（36.5% vs 40.3%）和死亡率（4.7% vs 7.8%）與安慰劑相比不存在統計學顯著差異[7]。
家族性澱粉樣多發性神經病變是一種罕見病，不同亞型、不同種族發病率差異很大，以心臟型最為常見，全球有超過 4 萬名確診患者。臨床數據顯示 Patisiran 可延緩病程的發展，目前已經獲得 FDA 突破性療法、孤兒葯、快速通道和優先審評等四大殊榮，科睿唯安預測 Patisiran 在 2022 年的銷售額為 13.43 億美元。
7、Fremanezumab
Fremanezumab（TEV-48125）是一種 IgG2 單抗，靶點為降鈣素基因相關肽（CGRP），適應症也是偏頭痛。支持本品 BLA 的數據為 HALO 項目的Ⅲ期臨床試驗數據，臨床試驗納入了 2000 多名陣發性偏頭痛或慢性偏頭痛患者，而且試驗的主要終點和次要終點都已經達到。納入 HALO 研究項目的陣發性偏頭痛患者按 1:1:1 分隨機三組，按月給藥方案組為皮下給予 Fremanezumab 225mg/月，持續 3 個月，按季度給葯組為起始給予 Fremanezumab 675mg，隨後的 2 個月給予安慰劑，第三組則給予相應的安慰劑。試驗結果顯示按月給葯組，患者每月偏頭痛天數相對基線顯著下降 41.6%，按季度給葯組，每月偏頭痛次數降低 3.4 天或 37.0%[8]。納入 HALO 研究項目的慢性偏頭痛患者同樣按 1:1:1 分隨機三組，給藥方式也與陣發性偏頭痛試驗相同。結果顯示，患者 12 周內每月偏頭痛天數安慰劑組下降 2.5 天，按月給藥方案每月頭痛天數降低 4.6 天，按季度給藥方案每月頭痛天數下降 4.3 天[9]。
偏頭痛是治療需求尚未得到滿足的適應症領域之一，同時處在註冊階段的CGRP單抗有 4 個，而且 4 個產品療效都非常好。Fremanezumab 的優勢在於首次完成了慢性偏頭痛適應症開發，而且可以按季度給葯，順應性比其他兩個產品更好，科睿唯安預測本品在 2022 年的銷售額可達 9.11 億美元。儘管有優先審評和快速通道，但梯瓦提交 BLA 的時間（2017 年 10 月 17 日）比安進晚了 5 個月，上市速度可能跑不過安進，這是本品面臨的一大劣勢。
8、Ravulizumab
Ravulizumab（ALXN1210） 是一種人源化、以補體 5（C5）為靶點的單抗，開展的臨床試驗包括 2 項與陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH）相關的Ⅲ期臨床試驗和 2 項與非典型溶血尿毒綜合征（aHUS） 相關的Ⅲ期臨床試驗。這 2 項 （PNH）Ⅲ期臨床試驗 NCT02946463 和 NCT03056040 是基於一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的結果。試驗中未經補體抑製劑治療的患者使用 Ravulizumab 後血漿乳酸脫氫酶（LDH）水平快速並持續下降，FACIT 疲勞量表得分顯著改善。與 aHUS 相關的單臂Ⅲ期臨床試驗 NCT02949128 招募了 55 名患者，試驗有望在 2018 年初結束，另一項關於兒童 aHUS 的Ⅲ期臨床試驗 NCT03131219 也在進行中，結束時間是2018 年 12 月[8]。
Ravulizumab 已獲得美國和歐洲 PNH 的孤兒葯認定，亞力兄弟計劃在 2018 年 Q2提交 BLA，有望在 2018 年底或 2019 年初獲批上市。儘管是孤兒葯，但 PNH 和aHUS 有很大的治療需求，亞力兄弟可通過高價策略把本品推到重磅級別。不光如此， Ravulizumab 是亞力兄弟開發的 Eculizumab 繼承者，而天價藥物 Eculizumab年銷售額已經超過 28 億美元，作為 Eculizumab 更好的下一代，年銷售額達到 20億美元是非常有可能的。
9、Lanadelumab
Lanadelumab（SHP643，DX-2930）是一種人 IgG1 單抗，可通過抑制血漿激肽釋放酶而阻止緩激肽的生產，開展適應症為遺傳性血管性水腫（HAE）。
Lanadelumab 已經獲得美國和歐洲授予的 HAE 孤兒葯資格和 FDA HAE 突破性療法認定。2017 年 5 月，夏爾報告了一項為期 26 周的Ⅲ期臨床 HELP 試驗
（NCT02586805）數據，試驗中49名患者每兩周一次給予Lanadelumab 300mg，或每四周一次給予Lanadelumab 300mg，或每四周一次給予 Lanadelumab 150mg或安慰劑。結果顯示，每兩周一次給予 Lanadelumab 300mg，每四周一次給予Lanadelumab 300mg 和每四周一次給予 Lanadelumab 150mg 的患者，血管水腫發生率相比安慰劑分別下降 87%，73%和 76%，試驗達到既定的主要終點和次要終點。另一項開放標籤的 III 期臨床長期安全有效性研究（NCT02741596） 將在 2018年 2 月達治療終點，夏爾計劃在 2018 年初提交上市申請[9]。
遺傳性血管性水腫（HAE）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，以反覆發作性自限性組織水腫為特徵，發病率約為 1/50000[10]，存在非常大的治療需求。
Lanadelumab 是最被投資看好的孤兒葯之一，EvaluatePharma 預測 Lanadelumab的2022 年銷售額可以達到11.2 億美元，而科睿唯安預測值為 12.4 億元，是不折不扣的重磅級產品。
10、Apalutamide
2017 年 10 月 17 日強生向 FDA 提交了 Apalutamide 的 NDA，用於非轉移性去勢抵抗性前列腺癌治療。 2017 年 12 月 21 日，強生宣布 FDA 同意授予 Apalutamide優先審評，PDUFA 期限至 2018 年 4 月。支持 NDA 的數據來自一項名為 ARN-509-003（SPARTAN）的關鍵 3 期臨床試驗，但該試驗的數據尚未公布。也許是尚未達到預先設定的治療終點（MFS，無轉移生存期），2017 年一篇關於介紹Apalutamide 臨床試驗進度的文章顯示，一項全球多中心的大型Ⅲ期臨床試驗招募了 1500 余名患者入組，該試驗要 2019 年才能完成[11]。
Apalutamide 是一種競爭性雄激素受體抑製劑，是強生在 2013 年花 10 億美元收購 Aragon 獲得的產品。Apalutamide 與恩雜魯胺的作用機制相同，可以與阿比特龍互補，也可作為阿比特龍專利到期後前列腺癌市場的接班人。前列腺癌是西方發病率最高的癌症之一，晚期前列腺癌具有非常大的治療需求。Apalutamide 是強生非常看重的一個產品，也是 2018 年最值得期待的藥物之一，EvaluatePharma預測本品在 2022 年可以拿下 12.4 億美元的市場。
11、Ozanimod
2017 年 10 月，Celgene 公開了兩項關於 Ozanimod 治療多發性硬化的大型 III 期臨床數據。其中一項名為 RADIANCE Part B，是專門針對複發性多發硬化設計的臨床試驗。試驗在 21 個國家招募了 1320 例患者，使用干擾素 β-1a 進行對照，對 Ozanimod 2 種口服劑量（1mg 和 0.5mg）的安全有效性進行了評估。經過 2 年時間的治療，與干擾素 β-1a 相比，1mg 劑量和 0.5mg 劑量 Ozanimod 治療組的年化複發率均顯著下降，其中 1mg 組年化複發率相對基線下降 0.17、0.5mg 組為0.22，干擾素組為 0.28。相比干擾素組，患者腦容量損失也有所下降， 1mg、 0.5mg和干擾素組，腦容量損失率分別相對基線下降 0.69、0.71 和 0.94[12]。另一項名為 SUNBEAM 試驗數據與之類似，在 SUNBEAM 試驗中，患者經過為期一年以上的治療後，1mg、0.5mg 和干擾素治療組年化複發率分別相對基線下降 0.18、 0.24 和 0.35，腦容量損失率則分別相對基線下降 0.39、 0.50 和 0.57[13]。
除了多發性硬化，Celgene 還在積極開展潰瘍性腸炎的臨床試驗。一項在《新英格蘭醫學》上公開的臨床試驗顯示，197 名中重度潰瘍性結腸炎患者，按 1:1:1 分別接受 Ozanimod 0.5mg、1mg 或安慰劑治療 32 周，結果顯示三組在第 8 周時梅奧評分≤2 分且亞項評分＞1 分的患者比例依次為 14%、16%和 6%，1mg 組有顯著差異，但 0.5mg 未達到顯著性差異，即該劑量組未達到主要終點[14]。
目前 Ozanimod 兩項關於複發性多發硬化的治療終點都已經達到，Celgene 計劃在 2018 年向 FDA 提交 NDA，Ozanimod 有望在 2018 年底獲批上市。多發應硬化擁有 220 億美金的市場，而且未來五年有望繼續保持小幅增長。Ozanimod 的前景非常光明，在臨床階段就已經是估值最高的藥物之一，EvaluatePharma 預測Ozanimod 在 2022 年就可拿下 12.7 億美元的銷售額，如果潰瘍性結腸炎大型臨床能順利達到終點，更是錦上添花。
12、Upadacitinib
Upadacitinib 是一個 JAK 抑製劑，目前處在臨床後期的適應症包括類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎、強制性脊柱炎和特應性皮炎等。 2017 年 6 月，艾伯維宣布 Upadacitinib 在第一項 III 期臨床試驗中達到預設的主要和次要終點。經過 12 周治療，Upadacitinib 30mg 組 ACR20/50/70 響應率分別為 66%、43%和27%，而 15mg 組則分別為 64%、38%和 21%，而安慰劑組則依次只有 36%、15%和 6%[15]。2017 年 9 月，艾伯維又宣布 Upadacitinib 在第二項 III 期臨床試驗中也 達 到 預 設 的 主 要 和 次 要 終 點 。 經 過 12 周 治 療 ， Upadacitinib 30mg 組ACR20/50/70 響應率分別為 65%、34%和 12%，而 15mg 組則分別為 56%、36%和 23%，而安慰劑組則依次只有 28%、12%和 7%[16]。
JAK抑製劑對類風濕性關節炎療效對比
Upadacitinib 的主要治療終點均已經達到，艾伯維計劃在 2018 年提交 NDA，有望在 2018 年底獲批。目前獲批的同靶點藥物為托法替尼和巴瑞替尼，首葯托法替尼 ACR 響應率稍低，臨床試驗中又出現了患者死亡，產品的市場表現一直差強人意，而且化合物專利即將到期，因此未來 10 年的 RA 市場將會是後三者的。巴瑞替尼儘管 ACR 響應率更高，但首次申請遭到 FDA 拒絕，可能要 2019 年才能登陸美國。 RA 是一個非常巨大的市場，規模有望在 2022 年觸及 300 億美元，不僅如此，銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎、強制性脊柱炎和特應性皮炎都有非常巨大的治療需求，JAK 抑製劑也因此具有非常大的活躍空間。
Upadacitinib 已經獲得 FDA 就特應性皮炎的突破性療法認定，而巴瑞替尼和托法替尼並未取得這一資格，EvaluatePharma 預測 Upadacitinib 在 2022 年的銷售額可達 11.86 億美元，而巴瑞替尼僅為 6.02 億美元。
除以上 12 個產品外，2018 年最值得期待的產品還包括 Epacadostat、Brexanolone和 Sodium zirconium cyclosilicate 等。Epacadostat 是一個 IDO（吲哚胺 2,3-雙加氧酶）抑製劑，也是走在最前沿的小分子免疫檢查點抑製劑，目前正在與 Keytruda、Opdivo 和 Imfinzi 等 PD-1/L1 單抗在開展多種癌症的聯合用藥，關鍵性 III 期臨床試驗有望在 2018 年上半年得到結果， EvaluatePharma 預測 Epacadostat 在 2022年的銷售額可達 19.4 億美元，但本品 2018 年上市的可能性不太大。Brexanolone的產後抑鬱 III 期臨床已經獲得成功，Sage Therapeutics 公司計劃在 2018 年上半年提交 NDA，EvaluetePharma 預測其 2022 年銷售額可達 8.03 億美元，但遺憾的是重度癲癇的Ⅲ期臨床試驗慘遭失敗，能否達到預期還需要時間來考證。Sodium
zirconium cyclosilicate（ZS-9）是阿斯利康研發管線中的重量級產品，然而 ZS-9的 NDA 慘遭 FDA 兩度拒絕，一次是 2016 年 5 月，另一次是 2017 年 3 月，而拒絕的原因均為現場核查出了問題。ZS-9 已經不需要再開展臨床試驗，如果能獲批也是有望年銷售額達到 10 億美元的重磅級產品之一。
2018 年是非常值得期待的一年，新葯研發熱度不減，重磅藥物出現的頻度依舊
很高。未來幾年，全球獲批的新葯數量將呈現總體上升的趨勢，而且可能還會出現中國首創新葯的身影。因為在過去的 5 年裡，CFDA 受理的本土 1 類新葯申報數量比以往受理的歷史總數還多，不難想像的是，隨著政策的引導和大量人力物力的投入，在未來的幾年裡，中國新葯必將雨後春筍般地湧現出來，中國也將會逐漸從仿製葯大國向創新葯大國轉變。看全球新葯不但要看歐美日， 也要看中國。
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16. AbbVieInc. AbbVie"s Upadacitinib (ABT-494) Meets All Primary and Ranked SecondaryEndpoints in Second Phase 3 Study in Rheumatoid Arthritis. (2017-09-11)[2018-01-04]: https://news.abbvie.com/alert-topics/immunology/abbvies-upadacitinib-abt-494-meets-all-primary-and-ranked-secondary-endpoints-in-second-phase-3-study-in-rheumatoid-arthritis.htm.
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