貝達創始人王印祥博士這次搞的「first in class」新葯JAB-3068到底是啥？
近日，北京加科思新葯研發有限公司宣布，其自主設計開發、具有全球知識產權的小分子口服抗腫瘤葯JAB-3068正式獲得美國FDA新葯臨床試驗批准，並且向中國CFDA遞交的新葯臨床試驗申請也啟動審評。
加科思？這個公司估計沒幾個小夥伴聽過，但提到其創始人王印祥博士，在業內想必無人不曉了。王印祥博士是何許人也？百度百科裡是這麼介紹的：
有業內資深人士是這樣評價王印祥博士的成就的，筆者深以為然。
然而，就在王印祥博士帶領貝達葯業從一個默默無聞的小公司發展成為中國抗癌第一股（醫藥界的"兩彈一星"）後，突然在2017年8月宣布離職。就像當年將和黃醫藥推上市後果斷離開創建再鼎醫藥的杜瑩女士一樣，王印祥博士離開貝達創建加科思應該有下一個更宏偉的目標。
那麼王印祥博士創建的加科思第一個申報臨床的JAB-3068（應該就是JAB-3000）到底是啥呢？加科思是這樣描述這個"first in class"新葯的：
"儘管PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功，但還是有約60-70%病人的腫瘤對PD1/PD-L1抗體治療沒有應答。最新的研究證實，除PD-1/PD-L1信號通路之外，腫瘤特異性 T細胞激活還需要其它信號通路的參與，JAB-3068的臨床前研究也證實了其不僅作用於PD-1信號通路的下游，而且可以解除腫瘤微環境中的免疫抑制。 研究顯示JAB-3068單獨口服給葯能夠促進CD8+ T細胞殺傷腫瘤的功能，也可以與PD1/PD-L1抗體聯合應用，所以，JAB-3068將用於PD-1/PD-L1抗體無應答的腫瘤治療。"
這個保密功夫真是做到家了，看了只知道JAB-3068是一個小分子口服抗腫瘤葯，其他一概不知。不過，筆者打聽到這個葯很可能是PTPN11抑製劑，而什麼是PTPN11呢？維基百科是這麼說的：
PTPN11，就是SHP-2，SHP-2的全名為蛋白酪氨酸磷酸酶-2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2，SHP-2），一般由EGFR、 FGFR2、 HER2和ALK等酪氨酸激酶受體所驅動，此類酪氨酸激酶受體30%在人類的癌症細胞系中發生改變，活化調節著細胞生長和分化的MAPK分析信號途徑。SHP-2與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌和其他多種癌症密切相關，簡而言之，與許多癌症相關。
SHP-2在細胞信號通路中的作用
而在2016年，來自諾華生物醫學研究所的研究團隊發現了一種能夠阻斷SHP-2磷酸酶的方法，並於2016年7月7日，將相關研究結果發表在《Nature》雜誌上。具體研究結果如下：
隨後，研究者發現了一種化合物，可以填補SHP-2蛋白質上靠近"轉軸"處的一個洞，然後像"膠水"一樣把其粘起來，當他們把這種化合物使用到長有癌細胞的小鼠體內，癌細胞竟然最終消失了。這種化合物是一種被稱為SHP099的抑製劑，它具有一個變構作用機制，能夠通過該機制在一個自抑制的結構中使SHP-2穩定，同時還能抑制RAS-ERK信號作用，通過這種方式，在人類癌細胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅動的癌細胞的增長。
那麼這個"膠水"一樣的化合物到底是不是加科思開發的JAB-3068呢？研究發現："在腫瘤的微環境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。這兩個配體與PD-1的結合會導致PD-1的胞內結構域的酪氨酸磷酸化，並招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號以及T細胞的激活和細胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制會加速和加強自身免疫"，這個倒與JAB-3068的功能"可以與PD1/PD-L1抗體聯合應用，所以，JAB-3068將用於PD-1/PD-L1抗體無應答的腫瘤治療"不謀而合。此外，筆者在相關文章中發現了這樣一段話："隨著研究的深入，免疫信號的下游通路會逐漸明晰，為小分子提供細胞內靶點。比如PD-1/PD-L1通路中involve phosphatase SHP1/2"，也間接印證了"JAB-3068的臨床前研究也證實了其不僅作用於PD-1信號通路的下游，而且可以解除腫瘤微環境中的免疫抑制。"
上述種種跡象表明，JAB-3068應該就是PTPN11抑製劑。值得一提的是，最近德克薩斯大學的一個新發現也與PTPN11抑製劑有關。
友情提示：上述皆為筆者推測，有知道確切消息的親們歡迎留言交流討論哦。
作者簡介：菜菜，上海交通大學藥學碩士，曾工作於科學技術情報研究所，現為葯監系統從業人員，擅長解讀行業法規、最新葯研動態等。
來源：CPhI製藥在線
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