化療相關心臟毒性作用的臨床防治及進展

本文刊於:中華心血管病雜誌, 2017,45(11) : 1001-1004

作者:林暉 左嵩 劉念 馬長生

單位：首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科

癌症和心血管疾病已經成為世界範圍內最常見的疾病，龐大的患病人群，迅猛的增長速度及其死亡率都使之成為醫療領域的沉重負擔。儘管抗腫瘤藥物的迅速普及與更新極大提高了腫瘤患者的生存率，使癌症存活者數量增加30%，但隨之而來的藥物心臟毒性作用卻越來越不可忽視。數據顯示，心血管疾病已經僅次於癌症本身，成為癌症存活者長期死亡率的第二大病因。尤其在老年癌症存活者中，其主要死因為心血管疾病而非癌症本身。因此，出現了"腫瘤心臟病學"這一概念：專指在治療腫瘤期間，由治療腫瘤所導致的心臟毒性。世界上第一個腫瘤心臟病學協會於2000年在美國德克薩斯大學Anderson癌症中心成立；2009年，歐洲腫瘤協會成立"國際腫瘤心臟病協會"；從2010年開始，"癌症和心臟國際會議"每兩年於德克薩斯舉辦1次。2016年6月我國第一屆中國腫瘤心臟病學專家研討會於大連召開。近期，美國心血管造影與介入學會發布了關於對導管室內腫瘤心臟病患者的評估、管理和特殊考慮的專家共識；2016年歐洲心臟病學學會亦出版了"癌症治療與心血管毒性立場聲明"，對相關的腫瘤治療和心血管相關問題進行了說明。這些組織的建立，為建立統一的相關臨床指南和聲明提供了平台，也為治療的規範化與最優化提供了良好的契機，最大限度地提高患者的生存率並改善其生活質量。儘管如此，目前對於化療藥物心血管毒性作用的防治標準尚未統一，但其臨床需求已日益迫切。本文將對化療藥物心臟毒性作用的臨床防治與研究進展做一綜述。

一、常見的心臟毒性作用

傳統的化療和靶向治療可對心臟造成傷害，包括心力衰竭(心衰)、心肌缺血及心律失常等直接損傷，亦可通過損傷血管內皮功能而導致高血壓、血管痙攣和血栓栓塞等間接損害。

(一) 心功能不全

心衰是化療藥物中最常見的心臟毒性表現，其發生率高，且各類藥物之間有所差異。傳統的化療藥物如蒽環類抗生素、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)靶向藥物、順鉑等可導致心肌細胞的損傷，導致急性或慢性心衰的發生。檢測方法包括心臟影像學和生物標誌物(肌鈣蛋白及B型利鈉肽)。

1．蒽環類抗生素：

是最常見的化療藥物之一，可用於治療包括淋巴瘤、白血病、肉瘤和乳腺癌在內的多種癌症，是目前最有效的抗腫瘤藥物。心衰是其最主要的併發症，發生率約5%～23%，常表現為運動耐量下降及進行性加重的心衰癥狀。蒽環類抗生素中的蒽醌基團產生大量的自由基可對心肌細胞和內皮細胞造成損傷。此外，蒽環類抗生素作用於拓撲異構酶2(topoisomerase 2，TOP2)，其中TOP2的同工酶TOP2β在休眠細胞(如心肌細胞)中表達較多。蒽環類抗生素作用於心肌細胞的TOP2β，最終導致心肌細胞死亡。目前認為其發生與藥物在體內的不斷積聚相關。當累積劑量達到400 mg/m2時，發生心衰的危險為5%；當劑量增加至700 mg/m2時，發生心衰的危險增加至25%。若存在既往心血管疾病史(左心室肥大、冠心病等)、糖尿病或既往曾接受放療、年齡65歲，則建議總累積劑量降至450 mg/m2以降低心衰發生的風險。即使在很低的累積劑量，仍約有20%的患者在開始治療的6個月內會出現左心室收縮功能下降。近期有研究顯示鈣離子拮抗劑可使細胞內化療藥物濃度升高，造成心臟毒性的危險性增加。蒽環類抗生素還可以通過降低心臟間質及循環系統中祖細胞的數量，降低心臟損傷時的修復能力。這解釋了兒童應用蒽環類抗生素後常出現延遲性心衰的原因。

應用蒽環類藥物化療的患者在基線狀態至少檢測1種生物標誌物肌鈣蛋白(TnI/TnT)或B型利鈉肽，每個化療周期監測TnI/TnT。單中心研究表明，基線cTnI正常者新發TnI升高(尤其當TnI持續升高時)，提示心功能不全患者預後不良[19]。

2．HER2靶向藥物：

是一類專門抑制HER2/neu受體(又稱ERBE2)的藥物。HER2靶向藥物主要引起無癥狀心功能不全，這主要是由於此藥物抑制了HER2(ERBB2)受體和神經調節蛋白的結合，阻斷了心臟修復，打破了細胞穩態，從而使左心室射血分數(LVEF)降低。另一方面，HER2靶向藥物可使交感神經張力增加，血壓升高和心率加快。因此，交感神經張力的提高對HER2相關的心功能不全的發生至關重要，應用β受體阻滯劑減輕這一不良反應的潛在價值值得進一步研究。HER2靶向藥物(如曲昔單抗)可顯著改善乳腺癌患者的預後，但可使心功能不全發生的絕對風險增加2.1%，而這通常在治療結束後緩解。在應用HER2靶向藥物治療時應常規檢測心功能。許多重要的臨床試驗每3個月應用超聲心動圖來評估LVEF以發現心功能有無明顯改變。近期加拿大的指南建議在應用HER2靶向藥物治療時，應每3個月評估LVEF，當LVEF

3．順鉑：

動物實驗表明順鉑可通過改變線粒體繼而導致以心功能不全為特徵的心臟毒性，但臨床試驗顯示以順鉑為基礎的化療如未同時應用蒽環類藥物治療，則患者很少會發生明顯的收縮性心衰癥狀。儘管在應用順鉑治療的患者中心衰並不常見，但臨床中仍需保持謹慎態度，並進一步對長期存活患者進行隨訪研究。

(二)心肌缺血

抗代謝藥物是一類通過影響DNA和RNA合成從而抑制腫瘤的藥物，常用於治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、消化系統腫瘤和其他惡性腫瘤。常見的抗代謝藥物包括5-氟尿嘧啶(5-fluorouricil, 5-FU)、卡培他濱等。其最常見的心臟毒性是心肌缺血、心絞痛、胸痛和心電圖改變(ST-T改變)，發生率約為1%～7.6%；其中，應用5-FU後心肌缺血的發生率可高達10%。其致病機制與內皮損傷後血栓形成、代謝產物增多所致能量消耗加劇以及氧化應激反應導致的心肌缺血相關。應用5-FU治療時常會導致心肌缺血相關癥狀，一般發生較早，以第2次應用時最為明顯，且常發生於高劑量和持續用藥時。儘管部分研究顯示在應用5-FU或卡培他濱的患者中預防性應用鈣離子拮抗劑或硝酸鹽可改善心絞痛癥狀，但指南並不建議預防性應用抗血小板藥物、硝酸甘油或鈣離子拮抗劑。總體而言，有心臟病病史的患者應用5-FU和卡培他濱是安全的。儘管如此，給予5-FU和卡培他濱時應注意潛在癥狀和心血管不良反應以減少化療藥物的心臟-腫瘤的協同作用。在應用嘧啶類似物化療的患者應常規行心電圖以監測心肌缺血情況。

(三)心律失常

微管抑製劑主要通過破壞微管功能，抑制細胞分裂進程達到抗腫瘤作用。通常為紫杉烷類(紫杉醇和多烯紫杉醇)。紫杉烷類用於治療多種惡性腫瘤，包括乳腺癌和卵巢癌。其主要的心臟毒性作用為心律失常，常表現為心動過緩、傳導阻滯；但紫杉烷類所致的心動過緩一般沒有癥狀且為自限性。同時，該類藥物亦可通過與微管的作用調控心肌細胞內鈣穩態，繼而導致陣發性心房顫動、心房撲動和房速的發作。此外，還有部分化療藥物亦會導致心律失常的發生。蒽環類抗生素導致心房顫動發生的比例約為2%～10%，但很少會出現室性心動過速或心室顫動；而應用順鉑治療時，尤其是經心包途徑給葯，可引起房顫的高發(12%～32%)。總體而言，心律失常的發作通常具有自限性，若癥狀嚴重時可給予對症處理。在應用以上藥物時，應密切監測血電解質並維持血電解質平衡；同時應慎重合用具有心律失常作用的藥物，以盡量降低心律失常的發生。

(四)血管毒性

1．高血壓：

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)對心血管系統的血管生成、內皮細胞存活、血管舒張等方面的抑制作用非常明顯。高血壓是其最常見的心臟毒性作用，發病率為19%～47%。其危險因素包括收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或舒張壓≥100 mmHg；合併糖尿病；既往心血管疾病病史、吸煙及血脂異常等。臨床研究顯示，高血壓的發生及血壓升高程度與抗VEGF藥物的劑量呈正相關，因此高血壓的升高程度常用來評價治療效果。鉑類化療藥物亦具有血管毒性，臨床中常表現為高血壓。順鉑常用來治療實質性腫瘤(泌尿生殖系統、胃腸道等)，在應用順鉑治療的患者中，當累積劑量高於850 mg時，高血壓發病率顯著升高。為預防高血壓的出現，在抗癌治療之初即應監測血壓，尤其應用VEGF抑製劑時更應密切監測血壓。當發現血壓升高時應積極啟動降壓治療從而減少其他併發症的發生。

2．微小血管病變：

VEGF抑製劑能夠通過破壞血管舒縮功能和腎小球功能造成腎小球功能異常，表現為足細胞缺失和基底膜破壞，最終導致腎小球血栓微血管病和蛋白尿。儘管該病變臨床發生率較低，尚缺乏長期影響及預後資料，但仍需引起臨床的注意，避免腎功能的惡化。此外，VEGF抑製劑的血管毒性作用還會造成微血管損傷，使動脈性血栓栓塞事件發生的風險增加3倍。

二、化療相關心功能不全的治療

在抗腫瘤藥物的諸多心臟毒性作用中，心功能不全的發病率高，預後差，是臨床中最常見也最需警惕的癥狀之一。

對蒽環類抗生素心臟毒性相關的心功能不全，預防性應用血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)與β受體阻滯劑治療可改善心功能。Cardinale等的研究顯示在接受蒽環類藥物化療的患者中，化療結束後及時應用ACEI聯合β受體阻滯劑治療，是心功能改善的一項關鍵變數，並且發生蒽環類抗生素心臟毒性(anthracycline-induced cardiotoxicity, AIC)時心功能恢復的關鍵是及時啟動標準化心衰治療。因此歐洲腫瘤藥物協會建議對左心室功能不全的患者進行系列心臟監測，並對心臟毒性高風險的患者預防性應用ACEI和β受體阻滯劑。然而，儘管依照心衰指南給予了最優化治療，但仍有部分AIC發展為終末期心衰。據統計，化療相關心肌病發生率≤10%，約2%～4%的患者會進展為終末期心衰。AIC相關心肌病的預後較缺血性心肌病及其他特發性心肌病的預後差，需要原位心臟移植的患者數量正逐漸增多。研究顯示化療所致終末期心衰的患者可從晚期器械治療(包括心臟再同步治療、心室輔助裝置和心臟移植)中獲益，且其獲益與其他原因所致的心衰獲益相似。

對曲妥珠單抗所致的收縮性心功能不全，有研究顯示在心臟毒性早期停葯(4～8周)並給予標準心衰治療可逆轉收縮性心功能不全。儘管該結論尚需討論，但目前普遍認為停用曲妥珠單抗並給予標準化治療可使患者癥狀改善。研究發現患者心功能恢復(LVEF>50%)後再次應用曲妥珠單抗，隨訪近1年後，80%患者心功能保持穩定。這表明此類患者心衰糾正後，可對曲妥珠單抗所致的心臟毒性具有良好的耐受性。因此，對於癌症晚期患者，在與患者協商後可再次應用曲妥珠單抗(其他HER2靶向藥物)。

三、化療相關心功能不全的藥物預防

目前，化療相關心功能不全在臨床中的發生率較高，且預後相對較差。其干預手段不應僅限於心衰的標準化治療上，還應積極採取預防措施，以降低化療相關心功能不全的發生，改善其預後。

對於蒽環類藥物所致的心功能不全，可採用化療過程中減少AIC的策略。如蒽環類藥物超過終生建議劑量，則可以應用阿黴素脂質體製劑。近期多個隨機對照試驗顯示應用阿黴素脂質體製劑的患者中，臨床心衰和亞臨床心衰的發生均少於非脂質體製劑的患者。但高昂的費用及增加的手足綜合征的風險限制了該製劑的廣泛應用。此外，ACEI與β受體阻滯劑有廣泛的心血管保護效應，尤其在蒽環類藥物高累積量的人群中。在OVERCOME試驗中，對急性白血病患者應用蒽環類藥物化療，通過6個月的隨訪發現，應用依那普利及卡維地洛患者的心功能比較穩定。PRADA臨床試驗顯示，坎地沙坦對與乳腺癌相關的早期心功能不全具有保護效應。近期一項薈萃分析也表明β受體阻滯劑和ACEI在應用蒽環類藥物化療時具有心臟保護作用。

化療藥物的不斷更新明顯改善了癌症存活率及生存時間。但這一獲益正受到心臟毒性作用的逐步抵消。化療藥物相關心臟毒性不但直接影響了腫瘤患者的生存，還通過影響化療藥物的劑量和療程而惡化患者預後。與普通人群相比，兒童癌症的存活者發生心衰的風險要比普通人高15倍，成年後死於心臟事件的風險升高7倍。此外，乳腺癌倖存者心血管疾病導致的死亡危險明顯增加，顯著高於癌症本身和複發導致的死亡。在這些患者中，心血管疾病是主要的死亡原因。然而，當前相關研究多屬於回顧性或觀察性研究，證據強度較弱，尚需進一步前瞻性研究來夯實相關指南從而指導化療藥物相關心臟毒性的監測、預防和治療。

參考文獻（略）

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