結直腸癌治療藥物的納米化及臨床轉化研究進展
專家介紹
梁興傑：中科院納米科學卓越中心納米藥物組負責人，國家納米科學中心「百人計劃」研究員，博士生導師，國家傑出青年基金獲得者（生物材料和納米醫學），享受國務院特殊津貼。在中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室膜分子生物學室研究並獲博士學位。2000—2007年間在美國國立衛生研究院 （NIH）從事博士後研究工作，2007年加入國家納米科學中心。現為中國科學院納米生物效應與安全性重點實驗室副主任，中國生物物理學會納米生物學分會主任，中國藥學會藥物製劑專委會委員，中國生物醫藥技術學會納米生物技術分會副主任，中國生物材料學會納米生物材料分會副主任。Current Drug Delivery主編，Biophysics Reports和Biomaterials副主編，ACS Nano和Advanced Therapeutics顧問委員會編委，Theranostics、Biomaterials Research等雜誌編委及BiotechnologyAdvances雜誌客座編委。
徐靜：國家納米科學中心副研究員。2007年7月在南開大學化學學院獲碩士學位；2012年4月於美國北卡羅來納大學教堂山分校化學系獲博士學位，導師為Joseph M. DeSimone教授 。2012—2014年間在北卡羅來納大學教堂山分校從事博士後研究工作。2014年加入國家納米科學中心。研究領域為基於納米技術和高分子材料的新型藥物載體的設計與應用以及納米藥物的表徵。目前研究成果已發表在J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、Mol Pharm等雜誌上。
正文
結直腸癌治療藥物的納米化及臨床轉化研究進展
王凱苑1，甘雅玲1，周岩2，鄭禮2，徐靜1*，梁興傑1**
（1. 中國科學院納米生物效應與安全性重點實驗室，中國科學院納米科學卓越創新中心，國家納米科學中心，北京 100190；2. 華潤醫藥集團中國醫藥研究開發中心有限公司，北京 102206）
[摘要]化療聯合、靶向治療是轉移性結直腸癌（mCRC）的主要治療方式。美國FDA 批准的用於mCRC 治療的細胞毒類製劑有伊立替康、奧沙利鉑等，但這些藥物均具有較嚴重的治療相關毒性，甚至導致治療的中斷或終止。因此，利用納米技術對其進行改造，為實現增加腫瘤部位累積、提高藥效、減少或避免不必要的藥物暴露、降低毒副作用以及改善葯動學性質、改善患者生活質量的目標，針對該領域已進行了廣泛研究。綜述結直腸癌治療藥物的納米化研究與開發，以及納米藥物臨床轉化進展，以期為更多相關納米藥物的臨床應用提供參考。
[關鍵詞]納米技術；結直腸癌；臨床轉化；納米藥物
1結直腸癌的治療概況
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球範圍內最常見的惡性腫瘤之一，近幾十年來，其發病率呈持續增長趨勢，致死率佔CRC患者總數的40% ~ 50%。據統計，2013年全球有7.7萬人死於CRC，使其成為繼肺癌、肝癌和胃癌後致死率排第4位的癌症。流行病學研究顯示，在經濟較發達地區CRC具有更高的發病率和死亡率，可能與該地區生活方式的改變有關。通過環境因素和遺傳因素共同作用產生結腸息肉，進而發展為CRC。結腸息肉的惡化過程主要是細胞水平的基因突變和表觀遺傳學變化所驅動，稱為異質化過程。
手術是非轉移性結直腸癌的主要治療手段，然而CRC發病後在體內易轉移而導致手術指征消失，即使術後仍有近一半患者出現複發、轉移而死亡。因而化療聯合、靶向治療、放療等成為轉移性結直腸癌（metastaticcolorectal cancer，mCRC）的主要治療方式。化療聯合是指mCRC治療中一些常用化學製劑的聯用，通常作為一、二線治療方案；靶向治療主要指以一些生長因子或生長因子受體為靶點的單克隆抗體製劑。美國FDA批准的用於mCRC治療的藥物有細胞毒類製劑，如伊立替康（irinotecan）、奧沙利鉑（oxaliplatin）和卡培他濱（capecitabine），以及靶向製劑，如貝伐單抗（bevacizumab）、西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab）等。然而這些藥物均具有較嚴重的治療相關毒性（見表1），嚴重影響患者的生活質量，限制了其使用劑量，甚至導致中斷或終止治療。因此，亟待開發一種治療策略，以減少或避免不必要的藥物暴露，減少劑量限制毒性，改善患者生活質量。納米藥物主要是指將藥物包載於納米載體內部或修飾於納米載體表面，形成具有一定尺寸的納米粒子，其具有獨特的理化性質。載葯納米粒一方面可利用腫瘤部位增強的滲透和滯留效應（enhanced permeability andretentioneffect，EPR），被動分布並蓄積到靶部位，增加腫瘤部位累積，並且可通過改善葯動學性質，延長藥物消除半衰期，減緩體內清除速率，增加腫瘤暴露，從而提高藥效，進而可以減少給藥劑量，降低毒性；另一方面由於減少非靶部位的累積，從而降低毒副作用，改善用藥順應性；再者，可以擴大治療窗，實現增大藥效的同時不易產生毒性。此外，相較於開發新分子實體，將已有藥物納米化的研發周期短、成本相對較低，已得到廣泛的研究和發展，早在1995年FDA就批准上市第1個納米脂質體藥物Doxil，並且後續批准了其一系列適應證。目前，已有多種納米藥物上市，包括脂質體、納米粒和膠束等，而且基於結直腸癌治療藥物的納米化已進行了廣泛研究（見表2）。
2結直腸癌治療藥物的納米化研究
2.1伊立替康
伊立替康是一種喜樹鹼類似物和拓撲異構酶Ⅰ（TopoⅠ）抑製劑，通過與TopoⅠ/單鏈DNA複合物結合，從而阻斷DNA複製叉，引起雙鏈斷裂，抑制DNA複製和轉錄，最終導致細胞死亡，其具有很強的抗癌活性和廣泛的抗腫瘤譜。伊立替康是一種前葯，在體內羧酸酯酶作用下轉化為活性代謝產物SN-38，後者的活性比伊立替康高100 ~ 1 000倍。伊立替康與5-FU和葉酸（leucovorin，LV）（FOLFIRI）聯合一線治療mCRC，以及經含5-FU化療方案治療失敗患者的二線用藥。多個臨床試驗證實伊立替康在聯合用藥中的優勢，使其成為mCRC治療中的一種關鍵藥物。基於伊立替康優良的抗腫瘤作用、明顯的臨床優勢、極大的市場需求以及嚴重的胃腸道毒性極大限制其應用的現狀，利用納米化技術對其進行改造的研究工作正廣泛開展。
2015年10月FDA批准上市一種新型伊立替康納米脂質體（nanoliposomal irinotecan，MM-398，Onivyde，Merrimack Pharmaceuticals），與5-FU和LV聯合使用治療既往曾接受以吉西他濱為基礎化療的晚期胰腺癌。一項隨機Ⅱ期臨床試驗比較了MM-398與標準伊立替康在給藥劑量分別為120和300 mg· m-2時的葯代動力學性質，結果顯示MM-398相較於伊立替康具有更高的曲線下面積（AUC0-t，1 651 508vs24 155 h· ng · mL-1）、較低的清除率（CL，191vs12 886 mL· h · m-2）以及較小的體積分布（2 234vs98 527 m L· m-2）；MM-398相較於SN-38表現出達峰時間（Tmax，10.2vs2.1 h）和半衰期（T1/2，21.2vs7.7 h）的延長。上述良好的葯動學參數表明，伊立替康納米脂質體可以在血漿中穩定循環，並且比遊離伊立替康具有顯著延長的循環時間，使伊立替康能夠緩慢釋放，增加腫瘤部位暴露的可能性。一項國際、隨機Ⅲ期臨床試驗結果顯示，MM-398+5-FU/LV組相較於單獨5-FU/LV組的中位生存期（medianOS，6.1vs4.2個月）、中位無進展生存期（medianPFS，3.1vs1.5個月）、客觀反映率（ORR，16%vs1%）均改善，可見伊立替康納米脂質體具有顯著增加的抗腫瘤有效性。綜合多項臨床試驗研究發現，MM-398具有與標準伊立替康相當的毒性和耐受性。Onivyde是FDA授予優先審評及孤兒葯資格，才得以率先獲批上市，目前其仍有多種實體瘤的相關研究正在進行中，相信用於mCRC的治療也將指日可待。
Matsumura等開發了一種包含SN-38的聚合物膠束（NK012），是將SN-38通過酯鍵連接到雙嵌段共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸（PEG-PGlu）的PGlu段，獲得兩親性嵌段共聚物PEG-PGlu（SN-38），進而在水性環境下，自組裝形成聚合物膠束（見圖1）。NK012利用納米膠束的EPR效應在腫瘤部位累積，釋放活性物質SN-38，增加抗腫瘤活性，同時其還具有獨特的pH敏感型釋放作用。由於伊立替康轉化為SN-38的代謝轉化率只有10%，而且轉化還依賴於個體間羧酸酯酶的基因差異，因此SN-38進一步的有效利用可能更具優勢，對癌症治療更有吸引力。臨床前試驗評估的NK012對於包括結直腸癌、胰腺癌、肺癌、腎細胞癌和腦膠質瘤在內的多種原位腫瘤模型的藥效學研究發現，NK012組與伊立替康組相比，表現出顯著增加的抗腫瘤活性，且不增加腸道毒性。Ⅰ期臨床試驗發現，NK012耐受性較好，從葯動學參數推測該製劑在腫瘤組織中可持續釋放SN-38，有助於產生更好的抗腫瘤活性，其治療結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗目前正在進行中。
2.2奧沙利鉑
奧沙利鉑（L-OHP，Eloxatin） 是繼順鉑、卡鉑之後的第3代新型鉑類抗腫瘤化合物，經FDA批准其與5-FU/LV聯合作為mCRC輔助治療的經典方案（FOLFOX）。有研究表明，奧沙利鉑通過產生水化衍生物作用於DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成，產生細胞毒性。奧沙利鉑具有廣譜抗腫瘤活性，與順鉑、卡鉑不顯示交叉耐葯。Stathopoulos等為了減少細胞毒製劑的副作用而不影響其有效性，開發了一種奧沙利鉑脂質體（Liposomal oxaliplatin，Lipoxal），單葯治療的Ⅰ期臨床試驗證明Lipoxal具有很好的耐受性，未見胃腸道毒性和血液毒性；但與標準奧沙利鉑相比，Lipoxal引發的神經毒性卻未見減少，而該指標被認為是唯一或主要的確定劑量限制毒性的標準；在有效性方面，Lipoxal單葯治療的響應率為11%，進一步分析認為將來與其他化療方式聯合應用可能會更有意義，或者選擇其他更為敏感的癌症類型。
Phan等開發了一種連接轉鐵蛋白的奧沙利鉑脂質體（MBP-426），以期延長藥物循環時間，並主動靶向腫瘤細胞表面轉鐵蛋白受體。臨床前研究表明，MBP-426對於各種腫瘤細胞模型均有效。Ⅰ期臨床試驗表明，MBP-426具有可接受的安全性，與奧沙利鉑相比，其葯動學性質更優，且確定了其最大耐受劑量和劑量限制性毒性，目前其已進入Ⅱ期臨床研究。
除了實現藥物的靶向累積，提高藥效減少副作用，Lee等考慮到奧沙利鉑靜脈給葯製劑使用不方便、造價昂貴以及給葯裝置帶來的高發病率，為了方便和安全遞葯，利用原創的脂肪超臨界納米系統（fatemploying supercriticalnano system，FESNS）， 開發了一種納米奧沙利鉑口服製劑。FESNS是利用固體脂質作為水不溶性藥物的溶劑，由於超臨界流體易於溶解固體脂質，其可以將作為溶劑的固體脂質萃取出來，從而得到納米顆粒。該方法克服了許多傳統超臨界流體技術的問題，同時具有更加環境友好的性質，製備得到的納米奧沙利鉑具有獨特的納米性質和良好的重現性。臨床前研究表明，口服納米奧沙利鉑的有效性高，與市售Eloxatin相比，其耐受性良好，相關安全性評價正在進行中。
2.3其他
5-Fu是一種尿嘧啶衍生物，屬於抗代謝類抗腫瘤葯，其抗瘤譜較廣。20世紀中期，5-FU是唯一可用於CRC治療的藥物，到目前為止，FU/LV仍是聯合治療的首選，也似是mCRC治療的最有效策略。但由於5-Fu選擇性差、毒副作用大、血漿半衰期極短，研究人員對其納米化進行了大量嘗試。Ashwanikumar等利用3種FDA批准的聚合物材料，即聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸（polylacticacid，PLA）和聚己內酯（polycaprolactone，PCL）分別包封棕櫚酸修飾的5-FU，製備得到3種5-FU納米粒。此外，包載5-FU的乳鐵蛋白納米粒、脂質體、膠束等也均處於基礎研究階段。靶向藥物包括以血管內皮生長因子（vascularendothelial growthfactor，VEGF）為靶點的貝伐單抗（bevacizumab） 和以表皮生長因子受體（epidermalgrowth factorreceptor，EGFR） 為靶點的西妥昔單抗（cetuximab）。
靶向藥物由於具有明確的靶點，可改善結直腸癌的治療預期，與化療藥物聯用療效增加，推進了個體化治療與綜合治療，近年來也有研究將其標記到納米顆粒表面，識別並特異性結合到腫瘤細胞，用於成像及治療。
3結語
納米技術在結直腸癌治療藥物中的應用已開展了廣泛的研究，有大量的納米藥物正處於臨床研究階段，且部分已獲批上市。這不僅要正確選擇合適的載體，還需要篩選和優化出適合藥物性質與發揮作用的處方與工藝。如上所述，納米劑型在臨床上可改善藥物的葯動學性質，具有更高的曲線下面積、較低的清除率及延長的半衰期，且能增強抗腫瘤活性，可有效延長患者生存期，降低毒副作用。但納米藥物的整體臨床轉化率仍較低，到目前為止，FDA也還沒有建立納米藥物的監管框架，沒有明確評價納米藥物性能的標準。例如，在臨床轉化中藥動學參數作為一項重要的評價指標，可以監測進入血液中的藥物濃度，從而評估藥物循環時間，靶部位暴露濃度和時長，而在許多納米藥物基礎研究中，評價指標往往是腫瘤組織中納米顆粒的量，而這在實際臨床中是無法操作的。
此外，筆者所在課題組也進行了一些納米藥物的轉化研究，從實際工作中發現：1）藥典收載納米藥用輔料種類、規格極少，而納米藥物大多是注射劑，注射用輔料更為短缺，許多都需要從國外進口，價格昂貴，提高了整體製劑的成本，應建立完備的藥用輔料國家標準體系，增加收載數目、品種覆蓋的類別，鼓勵藥用輔料的研發與生產；2）實驗室製備技術比較成熟，但由於放大生產是機械化操作，對各步工藝參數均應有嚴格的控制，為確保工藝參數在一定範圍內波動不會影響製劑質量和用藥效果，需要大量的產業化嘗試與經驗；3）納米製劑一些特有的檢測項目，比如粒徑、表面電荷、釋放度等我國都還沒有明確的指導原則和質量控制標準，有待進一步完善評價體系；4）納米藥物進入臨床後，在人體水平的葯動學性質、發揮藥效的情況與動物水平差異如何，產生毒性的情況是否會有明顯的不同，均可能導致處方與工藝的改變，因此由非臨床到臨床仍需要更為詳細的數據和分析。納米藥物的研究在實驗室水平已做了較充分累積，在臨床水平也進行了大量的摸索，相信通過共同的努力，從轉化中吸取經驗，會逐步實現納米藥物的臨床應用。
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