提高免疫療法的獲益程度，還得檢測PRBM1基因突變！

這是最差的時代，也是最好的時代！

——查爾斯?狄更斯

在人類聲勢浩大的癌戰中，免疫療法作為一支最具革命性的力量開啟了人類抗癌新紀元。然而，臨床研究發現腫瘤免疫治療並不是適合所有人，人類自身免疫系統和腫瘤基因組情況本就複雜（腫瘤免疫藥物也識人？獲益者都有這些特徵!）腫瘤細胞更是狡猾地通過各種方式構築自己的城池。免疫系統和癌細胞的大戰硝煙瀰漫！

當智慧的生命體和癌細胞黑暗勢力的廝殺較量之際，基因檢測技術如同一束劃破天際的力量，只要癌細胞稍微有點變異，我們的基因檢測技術都會精準地看到地捕捉到它們的蛛絲馬跡，逐步去破解了他們的秘密！這不，新年伊始，科學家就在提高腫瘤免疫療法獲益率上獲得了新的發現：PBRM1 基因失活突變的患者更容易從免疫檢查點抑製劑治療中獲益。

2018年1月4日，《Science》雜誌發表了丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)、麻省理工學院和哈佛大學Broad研究所的科學家在免疫治療方向的研究進展，研究者在腎透明細胞癌患者隊列中發現PBRM1 基因功能失活突變與抗 PD-1 治療獲益顯著相關，PBRM1 基因失活突變的患者 OS 和 PFS 顯著延長。

圖1，PBRM1 基因失活突變與野生型患者總體生存率曲線

圖2，PBRM1 基因失活突變與野生型患者疾病無進展生存率曲線

腎透明細胞癌是一種相對特殊的腫瘤，與非小細胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤或微衛星不穩定的結直腸癌相比，腎透明細胞癌的突變負荷很小。黑色素瘤和非小細胞肺癌的突變負荷通常在 10 - 400 突變/Mb 之間，而腎透明細胞癌平均突變負荷只有 1.1 突變/Mb，但部分腎透明細胞癌患者可以從Nivolumab 治療中獲益。

此外，腎透明細胞癌在腫瘤微環境中免疫殺傷活性、免疫浸潤程度和細胞毒性 T 細胞浸潤程度上較其他腫瘤更高。鑒於腎透明細胞癌的這些特徵，研究者猜測腎透明細胞癌活化的免疫微環境和對免疫檢查點抑製劑治療的應答背後可能有某種獨特的分子機制。

研究者對 35 位接受抗 PD-1抗體治療的轉移性腎透明細胞癌患者的腫瘤和正常組織進行了全外顯子測序，回顧性分析患者基因突變與抗PD-1抗體藥物療效之間的關係。

研究者重點研究了影響基因功能的突變，包括截斷突變和腫瘤熱點突變，使用 MutSig2CV鑒別出7 個反覆出現突變的基因。但在臨床獲益（CB）組的和非臨床獲益（NCB）組比對中，只有 PBRM1 基因截斷突變或功能失活突變在臨床獲益（CB）組顯著富集。發現 PBRM1 基因功能失活突變與抗 PD-1抗體藥物療效顯著相關（p=0.02）。

此外，患者中出現的 PBRM1 突變大部分都是克隆性突變，且 PBRM1 突變與 chr3p 的雜合性缺失同時發生（PBRM1 基因位於 3 號染色體，3p21.1），故導致 PBRM1 基因功能的完全喪失。

圖3，發現隊列中患者突變狀況分析揭示了PBRM1基因失活突變與抗PD-1治療臨床獲益之間的相關性

然後研究者在另外一組 63 例抗 PD-1/PD-L1抗體藥物治療的腎透明細胞癌患隊列中驗證了這一發現（p=0.0071）。

圖4，腎透明細胞癌患者驗證隊列中 PBRM1基因突變情況

PBRM1 基因編碼 SWI/SNF 染色質重塑複合物 PBAF 亞型的一個亞基 BAF180 蛋白。為了弄清楚 PBRM1 失活突變影響患者對免疫治療應答的機制，研究者對PBRM1失活和PBRM1功能正常的腎透明細胞癌細胞系的基因表達數據進行基因集富集分析（GSEA），同時利用本研究中的腎透明細胞癌患者發現隊列和驗證隊列的轉錄組測序數據進行驗證，此外還與TCGA資料庫中腎透明細胞癌患者隊列數據和其他文獻報道過的腎透明細胞癌患者隊列數據進行比較，證實了PBRM1 基因失活突變會上調 JAK/STAT 通路、低氧通路和免疫信號通路基因的表達，這可能是 PBRM1 缺陷患者從抗 PD-1 治療獲益的分子機制。

圖5，PBRM1 基因失活突變影響免疫刺激信號通路基因的表達

此外，研究者還觀察到抗PD-1抗體作為一線治療時，患者是否攜帶 PBRM1 功能失活突變並不影響其臨床獲益情況；接受過其他方式治療後再進行抗PD-1抗體治療時，攜帶 PBRM1 功能失活突變的患者臨床獲益更明顯。

圖6，抗PD-1/PD-L1作為一線治療和非一線治療時，按照PBRM1 基因突變狀態分組的患者PFS曲線

研究發現 PBRM1 基因失活突變的患者更容易從免疫檢查點抑製劑治療中獲益，與 PBRM1 功能正常的腫瘤相比 PBRM1 失活的腫瘤 PBAF 複合物結構不完整，這會影響免疫相關基因表達狀態，可能是影響免疫治療應答情況的重要因素。

鑒於腎透明細胞癌患者中有 41% 會出現 PBRM1 失活突變，SWI/SNF 複合物突變在所有腫瘤中發生率超過 20%，這項研究展示了一個重要的分子標誌物，SWI/SNF 複合物突變可能用來預測腫瘤對免疫治療的響應情況，這需要進一步的臨床研究和前瞻性的臨床試驗驗證。

在人類歷史的長河中，生存還是毀滅？從來都不是一個難題，因為答案永遠都是肯定的！對於PBRM1 基因失活突變這個重要的腫瘤免疫治療分子標記物，許多患者都會關心哪裡能夠檢測。裕策生物的核心產品YuceOneICIs、YuceOnePlus都包含了PBRM1基因，可以對PBRM1基因突變的情況進行檢測。

同樣，作為國內最早倡導腫瘤精準免疫治療的公司，裕策生物也是國內首家加入國際腫瘤新生抗原篩查聯盟的中國公司。中國智慧+國際力量，裕策生物的基因檢測很快便能定位叛軍的位置，以數據呈現，為醫生提供精準診斷建議，為患者提供精準用藥指導服務。

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