它能讓人更「聰明」，卻讓人不得「善終」？

它能讓人更「聰明」，卻讓人不得「善終」？

神州日知 祗舍

過去15年以來，英國保險公司一直遵循著一條守則——不使用有投保意向的人的基因信息，來判斷他是否可以購買特定人壽保險。

但這條禁令有一個例外，就是當涉及到「亨廷頓病」（慢性遺傳舞蹈病）時，保險從業者在部分保險中，可以參考購買者的亨廷頓基因信息。

假如購買者的基因檢查結果呈陽性，那麼，保險公司就可以推斷，若沒有任何治療，申請者很可能會死於亨廷頓病。

該預測的準確率遠高於根據他是否吸煙、喝酒或騎摩托車等保險公司常考慮的因素得到的判斷。

亨廷頓病

亨廷頓病是由美國醫學家喬治亨廷頓於1872年發現，因此得名。

主要病因是患者第四號染色體上的Huntington基因發生變異，產生了變異的蛋白質。

該蛋白質在細胞內逐漸聚集在一起，形成大的分子團，在腦中積聚，影響神經細胞功能。

一般患者在中年發病，表現為舞蹈樣動作，隨著病情進展，逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽能力，病情大約會持續發展10年到20年，並最終導致患者死亡。

如果把大腦想成是一顆球，那麼，在靠近球心的部位 (也就是大腦的深部)，有個由眾多神經細胞組成的構造叫基底核 (basal ganglia)。

它與大腦的運動、情緒、學習、記憶功能有密不可分的關係。

就運動功能而言，基底核扮演著大腦秘書的角色，將大腦發出的命令先行處理、修飾過，再把這個命令傳回大腦負責運動的部位，然後，才把指令傳送到身體各處肌肉，指揮我們的一舉一動。

亨廷頓病患者體內的異常亨廷頓蛋白首先會影響其腦內的基底核，使得基底核無法修飾或抑制大腦的指令，於是，全身肌肉便不受控制地運動，表現為舞蹈樣動作。

到了疾病的晚期，連負責下達指令的大腦表層也會逐漸死亡，屆時病人可能失去所有行動能力，並出現認知功能下降甚至痴呆。

亨廷頓病患者主要病理改變為基底節區萎縮，其中以尾狀核最為明顯，殼核和蒼白球也有不同程度的萎縮。

神經元缺失主要見於基底節區，其中尾狀核和殼核的神經元功能障礙與舞蹈樣動作有關，皮質神經元缺失可能與痴呆有關。

在每個人從父母那裡各自繼承的兩個基因中，只要有一個有問題就會致病。

所以，每個患者後代均有50%的概率攜帶該基因。

由於這樣遺傳特性，在歐美，每萬人中就有一個亨廷頓病患者。

得了亨廷頓病，就像同時患上了帕金森病、阿爾茲海默症和運動神經元疾病，可見其痛苦程度。

更讓人絕望的是，至今還沒有任何治療方式能減緩這種疾病的進展。

一旦被確診，病人將在巨大心理壓力中等待死亡降臨。

針對HTT基因的各種治療方法。圖片來源Wild et al., 2017

「亨廷頓悖論」

研究人員已知道，亨廷頓病成因是紋狀體和掌管身體運動及高級認知功能的大腦皮層中的神經元死亡。

多年前，研究人員也知道，這種病症的罪魁禍首——一亨廷頓基因發生了突變。

實際上，所有人都攜帶有亨廷頓基因，因為，它對個體出生前的神經系統發育非常重要。

但是，不同人攜帶的這種基因略有差別，而正是這種差異，讓一些人患上亨廷頓病。

所以，很多研究均致力於弄清楚，亨廷頓基因中出現的重複序列為何會導致亨廷頓病，進而研製出阻止病情惡化藥物。

在亨廷頓基因一段序列中，一個由三個核苷酸組成的短序列——CAG，會重複多次出現。

在健康人中，CAG的數量在8到35之間。

如果數量超過這個區間，那麼，最終就將患上亨廷頓病。

而且，CAG序列越多，可以讓人變得更「聰明」，但一旦超過了界限，便會帶來讓人痛苦的疾病，這被稱之為「亨廷頓悖論」。為什麼？

悖論解析

1997年，麻省總醫院的馬西?麥克唐納和同事發現，亨廷頓基因和神經管的形成過程有關。

2012年，他們確認並延伸了這一發現：在培養皿中，亨廷頓基因能促進一種類似神經管的結構的發育。

CAG越多，神經系統越複雜 ，與此同時，其他方向的研究逐漸揭示出了重複CAG序列的另一個作用——改善大腦功能。

這一發現部分源於研究人員尋找亨廷頓基因時的努力。

其實，早在上世紀70年代，研究人員就開始尋找亨廷頓基因，直到1993年，遺傳學家南希?韋克斯勒及來自亨廷頓病聯合研究組的其他57位研究人員才找到人類的亨廷頓基因（位於4號染色體上），並對其進行測序。

這個發現，為後來確認CAG序列的數量鋪平了道路。

科學家最終發現，亨廷頓患者攜帶的CAG為36個或更多。 發現亨廷頓基因一年以後，現任職於英國劍橋大學的遺傳學家戴維?C?魯賓施泰因發表文章指出，健康人體內的亨廷頓基因在遺傳給下一代時，CAG序列似乎有增多趨勢。

同樣，在1994年，劍橋大學的諾貝爾獎得主馬克斯?佩魯茨（曾獲1962年諾貝爾生理學或醫學獎）發現，谷氨醯胺（CAG編碼的氨基酸，是構成蛋白的基本元件之一）會促進蛋白質的合成。

但是，接下來很長一段時間，後續研究卻陷入沉寂。

那段時間，研究人員往往關注CAG序列的非病理性功能，科學界將CAG和其他重複性序列看做基因中的「垃圾」，沒有什麼功能。

2008年，如今任職於美國得克薩斯大學阿靈頓分校的約翰?W?豐東三世和南伊利諾伊大學卡本代爾分校的戴維?金猜測，CAG序列可能在神經系統的發育和演化中起作用。

而且，大腦細胞中CAG序列增多，可能增強動物認知能力、性能力以及其他形式社交能力。

戴維?金的推測，重燃了科學家對CAG序列興趣。

自那時起，支持這些猜想的證據便不斷湧現。

加拿大不列顛哥倫比亞大學的邁克爾?海登帶領的研究組發現，每17個人中就有1個攜帶「良性等位基因」——包含27到35個CAG的亨廷頓基因，此時，CAG雖多但不會致病。

攜帶較多CAG的健康人群的蒼白球含有更多灰質——即神經元。

蒼白球是大腦中掌管計劃和控制運動的區域，也參與很多高級認知過程。

通過在培養皿中研究腦細胞，科學家還發現，CAG越多，動物的神經系統就越複雜，甚至那些攜帶致病基因的人也同樣展現出了較高認知能力。

2012年，德國魯爾大學的卡斯滕?薩夫特和克里斯蒂安?貝斯特發現，攜帶致病基因的人在亨廷頓病癥狀還沒出現時，在視覺和其他認知測試中的表現要好於普通人。

一些關於亨廷頓基因的新研究，還探索了這個基因在大腦中具體起什麼作用。

科學家在培養皿中研究了大腦細胞，結果發現正常的亨廷頓基因會使神經元更「強壯」，能夠承受更大壓力。

相反，其他研究發現，若將小鼠大腦內的亨廷頓基因關閉，則會導致細胞死亡，產生一些和攜帶有突變亨廷頓基因的小鼠類似的神經疾病癥狀。科學家還發現，該基因還會促進腦源性神經營養因子的生成——一種促進大腦迴路形成和神經信號傳導的蛋白。

最重要的一點可能是，亨廷頓基因在胚胎髮育早期最活躍。

簡單來說，假如沒有這個基因，人類就不會出生。

在原腸胚形成階段，亨廷頓基因繼續工作，主要身體組織就是在這時開始發育的。

再後來，亨廷頓基因會調控新神經元的形成，並幫助它們互相連接。

儘管研究取得了諸多進展，科學家依然沒有解決亨廷頓悖論。

在演化過程中，不斷延展CAG重複序列，這可能是亨廷頓基因的「主要成就」，但也正是這種不斷延展的趨勢，給人類帶來了一種災難性的疾病。

但是，圍繞著重複序列周圍的謎團，未來仍會一直困擾神經科學家。

為何這個基因中的CAG序列的數量範圍如此之大？

當CAG數量接近致病閾值時，大腦中發生了什麼變化？

為何當CAG數量達到36時，會突然導致亨廷頓病？

不過，看到亨廷頓基因的另一面，或許能稍微減輕亨廷頓病所背負的惡名，至少人們不會再簡單地將它看做是一種基因缺陷，而是把它視為人類在演化之路上不小心走過頭了。

正所謂，上帝會為你打開一扇窗，卻為你關上一扇門！

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