JCO I PD-1單抗在晚期食管癌中的安全性研究 I 湛先保教授點評

研究目的

KEYNOTE-028研究旨在評估PD-1抗體pembrolizumab的安全性。該研究是針對PD-L1陽性的進展期實體腫瘤患者進行的多隊列1B期研究。本文報道的是食管癌隊列的研究結果。

納入患者和研究方法

納入食管或食管胃交界處進展期晚期鱗癌或腺癌，標準治療失敗的PD-L1陽性腫瘤患者。他們每2周接受pembrolizumab 10mg/kg治療持續2年或至疾病進展，或出現不可耐受的毒性。治療前6個月內每8周、治療開始後每12周進行療效評估。主要研究終點為安全性，以及由研究者根據RECIST 1.1評估的總體有效率（ORR）。

研究結果

PD-L1表達和基線特徵

90例患者的83例腫瘤樣本進行PD-L1表達檢測（附件圖A1），其中37例（45%）為PD-L1陽性。PD-L1陽性患者中，14例不符合入選標準，包括拒絕參加者（n = 6），ECOG評分不達標者（n = 5）。其他從2014年3月至2014年7月入組的23名患者，中位年齡65歲，83%為男性，78%為鱗狀細胞癌（詳見表1），超過半數（61%）接受過放療。除1例患者，其他患者均接受過化療，87%的患者接受了兩種及以上化療，所有患者均曾接受鉑類治療。至截止日期，中位隨訪時間為7個月（1-33個月），21例患者（91%）停止治療，多數是因為疾病進展（57%）和AEs（9%）。

安全性

23名患者均納入安全性分析，9例（39%，詳見表2）出現不同級別的AEs，其中皮疹3例（13%）、食慾下降2例（9%）、淋巴細胞計數下降2例（9%）。4例患者出現3級毒性反應，（17%，詳見表2），其中淋巴細胞減少2例（9%）、食慾下降1例（4%）、肝功能紊亂1例（4%）以及全身皮疹1例（4%）。治療相關的III級AEs採取中止（肝功能異常）、觀察（食慾下降，淋巴細胞減少）或減量（淋巴細胞減少和全身皮疹）等措施。全身皮疹作為特殊性治療相關性3級AE，在pembrolizumab治療開始後第19天出現。

本研究未出現4級治療相關性AEs。治療相關的嚴重AEs出現3例（13%），為2級類天皰瘡、3級食慾下降，3級肝病，治療措施為中止（肝功能紊亂）、觀察（天皰瘡和食慾下降）。本研究未發生因治療相關性AE導致死亡的病例。6名患者（26%）中患甲狀腺功能亢進症2例（9%）、腎上腺機能不足1例（4%）、小腸結腸炎1例（4%）和全身皮疹1例（4%）。

抗腫瘤活性

23例患者均納入療效分析。根據RECIST v1.1 標準，ORR為30%（95% CI,13%-53%;詳見表3）。出現免疫應答的7例患者療效PR（部分緩解），其中3例（43%）接受過放療。7例患者的化療方案（類型、時間或頻率）均無顯著差別。另外兩名患者療效為SD（疾病穩定）。

鱗癌和腺癌患者均出現免疫應答。在組織學亞組分析中，腺癌患者ORR為28%（5/18），鱗癌患者的ORR為40%（2/5）。12名患者（52%）的靶病灶出現縮小（圖1A），並在隨訪期間保持穩定（圖1B）。12例患者的目標病灶平均減少-44.7%（-77.7%- -2.7%）。對7例PR的患者，出現反應的中位時間為4個月（2-8個月），中位DOR為15個月（6-26個月）。PR患者的常見靶病灶為肺部（n = 4）、淋巴結（n = 3）和肝臟（n = 2）。

截止統計分析時，該7例患者的應答仍存在，但所有患者均已停止治療（圖1C）。基於回顧分析，中位PFS為1.8個月（95% CI，1.7-2.9個月），6個月和12個月的PFS率分別為30%和22%（圖2A），中位OS為7.0個月（95% CI，4.3-17.7個月），6個月和12個月的OS分別為60%和40%（圖2B）。根據6基因的IFN-γ基因表達譜得出的PFS見圖3。該表達譜在使用pembrolizumab治療的患者中與PFS有關聯的趨勢（P = 0.053,單側）和ORR（P = 0.107，單側）。

研究結論

綜上所述，KEYNOTE-028研究證明pembrolizumab在經治的PD-L1陽性的晚期食管鱗癌或腺癌患者中，顯示出初步的抗腫瘤活性，毒副作用可耐受。Pembrolizumab治療食管癌的臨床研究正在進一步進行中。

專家點評

點評專家：湛先保

第二軍醫大學附屬長海醫院腫瘤科主任、腫瘤教研室主任、國家藥物臨床試驗機構腫瘤專業組組長，主任醫師、教授，博士生導師。現為CSCO免疫治療專家委員會委員、海峽兩岸醫藥衛生交流協會精準醫療分會主任委員、中國醫師協會胰腺病分會常委、中國醫藥教育協會腹部腫瘤分會常委、中國抗癌協會胰腺癌分會委員、上海市醫學會腫瘤分會委員、上海市醫師協會消化內科醫師分會委員等。

湛先保教授：中國是全球食管癌發病率最高的國家，全球50%病例為中國患者。根據中國國家癌症中心最新統計數據，食管癌發病率在我國男性和女性腫瘤發病率中分別居於第4位和第8位，病死率分別居於第4位和第3位，是危害中國人民健康和生命的主要癌種。

目前食管癌確診時多為晚期，以姑息化療為主，一線治療總有效率不足50%，中位生存時間不足11個月，二線化療或靶向效果差，亟需新的治療手段。

以PD-1/PD-L1單克隆抗體為代表的免疫檢查點抑製劑在惡性黑色素瘤、肺癌、腸癌等諸多實體瘤中已被證實療效確切，其在晚期食管癌患者中的治療效果已被探索。

一項II期臨床研究顯示nivolumab在17%食管鱗癌患者獲得抗腫瘤效應。KEYNOTE-028是一項評估pembrolizumab治療PD-L1陽性的進展期實體腫瘤患者療效的多隊列1B期臨床研究，其中的食管癌隊列納入了23例標準治療失敗的PD-L1表達陽性食管癌和食管胃結合部癌患者，中位隨訪時間7個月（1-33個月）時隨訪結果顯示：無4級不良事件或死亡，總反應率為30%（95% CI: 13%-53%）；中位緩解持續時間15個月（6-26個月）。

結果表明在標準治療失敗的食管癌患者中，pembrolizumab具有可控的安全性，療效顯著。該隊列中，87%患者經過了二線或二線以上治療，如果將pembrolizumab放在標準一線治療後二線治療的效果可能會更加優越。該隊列中40% 食管腺癌、28%食管腺癌獲得了PR治療效果，但因亞組病例數量較少，目前還不能據此確定病理類型與療效之間的相關性。

通過生物標誌物檢測來富集免疫檢查點抑製劑的有效人群，是提高療效的主要策略之一，目前已有較多指標（如PD-L1、TMB、dMMR/MSI-H等）用於富集有效人群。

鑒於既往研究表明IFN-γ介導了多種腫瘤組織中PD-L1的高表達，KEYNOTE-028研究還分析了食管癌組織中6個IFN-γ相關基因（CXCL9，CXCL10，HLA-DRA，IDO1，IFNG和STAT1）表達與療效的相關性，結果顯示pembrolizumab可能會對IFN-γ相關基因表達譜評分高的患者療效更好，IFN-γ相關基因表達譜有被用於預測食管癌患者免疫檢查點抑製劑的療效的潛在可能。

儘管KEYNOTE-028研究納入的病例數量較少，但結果已顯示處了pembrolizumab治療經標準治療的PD-L1表達陽性晚期食管癌的臨床療效和可控的安全性，IFN-γ相關基因表達譜對於療效預測尚需進一步研究。

供稿I 葉香華；編輯 I 王俊、彭玲

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！