一篇文章，竟使5億美元一夜蒸發！
CRISPR-Cas9是一種高效簡單的基因編輯技術，被譽為近五年最具突破性的生物技術。2018年本該是CRISPR的大年：各項CRISPR應用的臨床試驗都將於今年啟動。
然而，年初的一篇文章卻掀起千層浪。文章發表之後，3家CRISPR技術的領頭羊公司，股價大跌，僅1月8日當天，蒸發市值高達5億美元 ！
為何CRISPR-Cas9技術可以引起軒然大波？新技術與資本碰撞出哪些火花？本文帶你了解開年CRISPR-Cas9風波始末。
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首先，讓我們先來了解一下本次事件的主角：CRISPR-Cas9。
CRISPR-Cas系統，是人類發現的一種存在於細菌中的後天免疫系統。細菌用獨特的方式消滅外來的「入侵者」 ，並在自身基因組中留下「入侵者」 的基因信息，供下次識別和反擊時使用。
近年來，科學家一直在積極探索人體使用這種基因編輯技術的可能，因為一旦探索成功，就意味著人類擁有了改編「遺傳密碼」的能力！
2008年，CRISPR機制由美國西北大學科學家Erik Sontheimer和Luciano Marrafinni首次確定為「通用基因編輯工具」。
5年後，麻省理工學院（MIT）Broad研究所和哈佛大學張鋒研究團隊發表聲明，證明他們找到了使用CRISPR-Cas9編輯哺乳動物細胞的方法，這進一步激發了人們對基因編輯的熱情。
CRISPR-Cas9 工作原理：
在gRNA的引導下，Cas9識別並切斷靶序列；DNA的切割後，可通過非同源末端連接或者同源性定向修復，後者使精確的基因編輯成為可能。
（圖片來源：Wang Y et al. ACS synthetic biology, 2016）
CRISPR-Cas9引發的專利之戰也隨之愈演愈烈，因為這不單單是科學團隊之間的學術競爭，背後還關係著依靠CRISPR-Cas9 技術吸引到大量融資的初創公司，包括Intellia Therapeutics（UC Berkeley），Caribou Sciences（J.Doudna），CRISPR Therapeutics，ERS Genomics（E. Charpentier），Editas Medicine（Broad Institute）等。
張鋒教授因其CRISPR基因編輯研究，登上《時代周刊》封面，並被評選為2016年度人物
各大公司積極探索CRISPR-Cas9基因編輯技術在臨床上的潛在應用。
如Decibel和Editas Medicine，去年12月發表論文，證明CRISPR-Cas9基因編輯系統可以在小鼠模型中治療聽力損失；Intellia Therapeutics正在與Regeneron製藥公司合作，研發CRISPR-Cas9 在罕見的基因疾病中的作用；CRISPR Therapeutics則預計在今年或明年開始CRISPR-Cas9的人體實驗。
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再讓我們回到最近3家CRISPR基因編輯公司股價一夜暴跌，究竟是怎麼回事呢？
事件導火索來自斯坦福大學的一項研究成果。本月5日，斯坦福大學研究團隊在biorXiv網站上發布了一篇CRISPR-Cas9 研究成果的預印本，質疑了CRISPR-Cas9 的作用，強調了人體使用CRISPR的潛在障礙：CRISPR實際上來自於經常感染人體的細菌，所以部分患者可能已經建立了對這些細菌的免疫作用，這會導致CRISPR-Cas9的治療效果大打折扣。
研究人員從22名新生兒和12名成年人的血液樣本中，檢測兩種最常見類型的Cas9蛋白質，即來自細菌金黃色葡萄球菌（SaCas9）和釀膿鏈球菌（SpCas9）的免疫信號。
結果發現，79％的捐獻者擁有針對SaCas9的免疫蛋白（即抗體），65％的捐獻者擁有針對SpCas9的抗體。
研究人員隨後還發現，大約一半的捐獻者體內有特異性靶向SaCas9的T細胞(一種免疫細胞)，因此，如果免疫細胞在細胞表面檢測到蛋白質，就會聚集並試圖破壞該細胞。這表示，不僅CRISPR-Cas9 的治療效果難以保障，甚至還有可能引發嚴重的免疫反應。
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這並不是第一次關於CRISPR效果的爭論。2017年5月一篇發表在《自然醫學》的文章，也指出CRISPR 在小鼠中會引發意想不到的突變，在當時也引發了研究者和基因編輯公司的諸多討論。
可這次有什麼不同呢？
關鍵在於，今年是Editas、Intellia和CRISPR 3家公司啟動人體試驗的關口，而市場對花費巨大、過程漫長、審批複雜的臨床試驗向來不抱太多熱情。
這篇「diss」 CRISPR-Cas9 的文章一旦通過同行評審，會直接影響到FDA對這些人體試驗的批准。在開發出可行性解決方案之前，基因編輯技術的人體試驗存在被擱置的風險，進而直接影響到融資。
因此， 雖然這還只是在網路上發表的預印版本，卻引發了人們對CRISPR 基因編輯技術治療潛力的擔心，直接反映到了Editas、 Intellia 和CRISPR Therapeutics的股價，分別下跌17.4%， 18.5%和7.4%。
1月8日，Editas、Intellia 和CRISPR Therapeutics股價大幅下跌
當然，CRISPR基因編輯公司並沒有坐以待斃。
他們或積極尋找替代的方法，如Editas已經開始使用一種名為Cpf1的酶來代替Cas9；或向公眾證明CRISPR的安全性，如CRISPR首席科學官比爾·倫德伯格（Bill Lundberg）對外表示，CRISPR Therapeutics採用將患者的細胞在體外編輯之後再引入體內的方法，降低免疫反應。
這場風波過後，這三家公司代表提出撤稿要求，並直言文章的研究人員並不是CRISPR臨床方面的專家，火藥味十足。
目前，雖然股價已陸續反彈，但CRISPR技術到臨床還有很長的路要走。在這過程中，新的安全隱患被發現，引發股價波動，都難以避免。
值得一提的是，這篇爭議文章的作者之一Porteus 博士正是CRISPR Therapeutics的科學聯合創始人！他坦言希望這篇文章能夠引發免疫學家「以一種更複雜的角度思考CRISPR」。
各位看官，在這場爭論中，你們是CRISPR的鐵杆粉絲，還是對它的臨床應用持懷疑態度呢？請投票：
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參考資料：
1. Gao, X., Tao, Y., Lamas, V., Huang, M., Yeh, W. H., Pan, B., ... & Li, Y. (2017). Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents.?Nature.
2. Schaefer, K. A., Wu, W. H., Colgan, D. F., Tsang, S. H., Bassuk, A. G., & Mahajan, V. B. (2017). Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo.?Nature methods,?14(6), 547-548.
3. Charlesworth, C. T., Deshpande, P. S., Dever, D. P., Dejene, B., Gomez-Ospina, N., Mantri, S., ... & Porteus, M. H. (2018). Identification of Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins in Humans.?bioRxiv, 243345.
4. https://seekingalpha.com/news/3321632-crispr-cas9-gene-editing-firms-pressure-paper-questioning-potential-efficacy-cutting-element
5. http://ep.bmj.com/content/early/2016/04/08/archdischild-2016-310459
6. https://www.xconomy.com/boston/2018/01/12/crispr-recovery-furor-briefly-snips-500m-from-companies-value/
作者：倪楠
本科畢業於吉林大學，現在德州農工大學（Texas A&M University)攻讀生殖學方向博士。長期關注中美醫健行業發展。現任美柏醫健研究員。
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