長鏈非編碼RNA研究進展周刊

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非編碼RNA（ncRNA）是一組缺乏蛋白編碼的內源RNA，分為小RNA和長鏈非編碼RNA（lncRNA）。之前的研究多關注蛋白編碼基因，對ncRNA功能知之甚少，甚至稱其為轉錄「噪音」。然而，近年來的研究發現，ncRNA在多個生物學過程中起著重要的作用。自ncRNA概念提出以來，該領域就成為研究熱點，而關於長鏈非編碼RNA（lncRNA）的研究則是ncRNA研究的重點，相關的研究文章也在近年呈現爆發性的增長。下面就一起瀏覽一下近期都有哪些相關的報道吧：

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長鏈基因間非編碼RNA的功能和獨特特徵

期刊：NatureReviews Molecular Cell Biology IF：46.602

長鏈基因間非編碼RNA（lincRNA）基因具有區別於mRNA編碼基因不同的特徵和運動能力，例如重塑染色質和基因組結構，RNA穩定化和轉錄調節，包括增強子相關活性等功能。目前注釋為編碼lincRNA的一些基因包括小的開放閱讀框（smORF）和具有編碼功能的多肽，因此可以更適當地分類為編碼RNA。lincRNA可能通過多種機制廣泛地調節具有顯著組織特異性的相鄰基因的表達，突出了我們對非編碼基因組的快速發展的理解。

圖1 長鏈基因間非編碼RNA不同的功能

2

lncRNA Zeb2-NAT的沉默有利於衰老成纖維細胞的重編程並保護幹細胞多能性

期刊：Nature Communications IF：12.124

來自Instituto de Medicina Molecular(iMM) Jo?oLoboAntunes的研究人員發現操縱單個RNA分子可恢復細胞衰老。隨著時間的推移，細胞逐漸衰老，促成了疾病的發展。誘導細胞再生是用於對抗與細胞衰老有關疾病的策略之一。然而，衰老細胞往往對旨在誘導再生的任何類型的操作具有高度的抗性。

由Bruno de Jesus和Mariado Carmo-Fonseca領銜的研究小組利用轉基因小鼠模型來研究細胞衰老和再生。他們發現，與年輕小鼠細胞相比，來自衰老小鼠皮膚的細胞產生了較高量的名為Zeb2-NAT的長鏈非編碼RNA分子。通過減少該特定RNA分子的量，有可能有效地再生衰老細胞。

本研究發現，衰老小鼠成纖維細胞表達更高水平的Zeb2，一種激活上皮細胞間質轉換的轉錄因子。Zeb2蛋白的合成受到名為Zeb2-NAT的天然反義轉錄物的控制。研究表明轉染特定LNA Gapmers的成纖維細胞會誘導Zeb2 NAT轉錄和Zeb2蛋白的下調，並增強衰老成纖維細胞重編程為多能細胞。進一步研究證明Zeb2-NAT的表達是受胚胎干（ES）細胞中分化刺激激活的。通過敲低Zeb2-NAT，能夠維持ES細胞在多能性基態中的穩定性。

圖2 敲低Zeb2-NAT可增強衰老成纖維細胞的重編程

3

利用捕獲長讀長測序對全長長鏈非編碼RNA進行高通量注釋

期刊：Nature Genetics IF：27.959

基因及其轉錄本的準確注釋是基因組學的基礎，但是目前還沒有可以將高通量和準確性結合起來的注釋技術。參考基因的收集仍然是不完整的——許多基因模型是片段化的，還有數以千計的uncataloged基因，特別是對於長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）。為了加速lncRNA注釋，GENCODE聯盟開發了Capture Long Seq (CLS)，將靶向RNA捕獲和第三代長讀長測序相結合。

來自Centre for Genomic Regulation的研究人員對GENCODE中人類和小鼠組織中的lncRNA進了再注釋實驗，分別獲得了3,574和561個基因座的新轉錄物模型。CLS大約是目標基因座注釋複雜度的兩倍，優於現有的短讀長技術。由CLS產生的全長轉錄物模型使我們能夠明確地表徵lncRNAs的基因組特徵，包括啟動子和基因結構以及蛋白質編碼潛力。因此，CLS消除了轉錄組注釋中長期存在的瓶頸，並以高通量產生全長轉錄模型。

圖3 利用CLS方法擴展GENCODE lncRNA注釋

4

前列腺癌相關的lncRNAs

期刊：Cancer Letters IF：6.375

長鏈非編碼RNA（LncRNA）被定義為不編碼任何蛋白質的RNA轉錄物，其長度超過200nt。 基於高通量測序技術的最新進展，已經將大量的lncRNAs表徵為在各種生物學過程以及病理狀態中起重要作用的功能性轉錄物。在前列腺癌的研究領域中，幾個關鍵的lncRNAs已經被確定為這種疾病病理生理學中新的參與者，並且這幾個lncRNA主要受雄激素及其同源受體的調控。來自埼玉醫科大學的研究人員揭示了這些前列腺癌相關lncRNAs的研究現狀和未來前景。

研究表明，前列腺癌相關的lncRNA具有全面調節腫瘤發生中不同細胞過程的功能。 lncRNA表達的失調將有助於原發性前列腺癌的發展以及CRPC（去勢抵抗性前列腺癌）的疾病進展。關於內分泌治療抵抗的治療困難，具有癌症特異性表達模式的lncRNAs將是晚期前列腺癌替代治療十分有前景的靶標。

圖4 lncRNA在前列腺癌病理生理學中的作用模式

5

Int J Pediatr Otorhinolaryngol:過敏性鼻炎小鼠中lncRNA和mRNA表達譜的晶元分析

本研究中，研究人員進行了鑒定CD4+ T細胞中的lncRNAs對過敏性性鼻炎（AR）的影響的研究。在AR小鼠模型和對照中，研究人員利用基因晶元分析來鑒定CD4+ T細胞中的lncRNA和mRNA的表達情況，利用qRT-PCR進行驗證，利用GO和KEGG富集分析來揭示相關的信號通路，並進行了共表達網路分析來尋找與這些信號通路高度相關的lncRNAs。

研究發現，在2個小組比較中，總共有158個差異表達的lncRNAs，其中110個上調錶達，48個下調錶達。並且鈣離子通道的正向調控、B細胞激活、趨化因子信號通路和鈣信號通路也許與AR中T細胞的發育相關。研究人員還發現T細胞分化相關通路中，差異表達的mRNA與許多異常表達的lncRNAs相關。

研究人員表明，他們的研究首次揭示了在CD4+ T細胞中lncRNAs差異表達的情況，這可能為AR發病機理的認識提供了線索，並為減緩AR提供了新的治療靶標。

圖5 lncRNA-mRNA共表達網路

參考文獻

1.Ransohoff JD, Wei Y, Khavari PA. (2017)The functions and unique featuresof long intergenic non-coding RNA.NatRev Mol Cell Biol[Epubahead of print].

2.Bernardes de Jesus B,Marinho SP, Barros S, Sousa-Franco A, Alves-Vale C, Carvalho T, Carmo-FonsecaM. (2018) Silencing of the lncRNA Zeb2-NAT facilitates reprogramming of agedfibroblasts and safeguards stem cell pluripotency.Nat Commun9(1):94.

3.Lagarde J,Uszczynska-Ratajczak B, Carbonell S, Pérez-Lluch S, Abad A, Davis C, GingerasTR, Frankish A, Harrow J, Guigo R, Johnson R. (2017) High-throughput annotationof full-length long noncoding RNAs with capture long-read sequencing.Nat Genet49(12):1731-1740.

4.Mitobe Y,Takayama KI, Horie-Inoue K, Inoue S. (2018) Prostate cancer-associated lncRNAs.Cancer Lett[Epub ahead of print].

5.Ma Y， Shi L， Zheng C et al.Microarray analysis of lncRNA and mRNA expression profiles in mice withallergic rhinitis.Int J Pediatr Otorhinolaryngol. Jan 2018.

本周lncRNA相關報道就講到這裡了，下期見~

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