甲狀腺疾病射頻消融治療現狀與爭議
甲狀腺疾病射頻消融治療現狀與爭議
田 文1，王 宇2，郗洪慶1，
馬 奔2，王 冰1，魏文俊2
中國實用外科雜誌,2018,38(1):75-78
摘要
近年來，超聲引導下射頻消融技術已被應用於甲狀腺良性結節及不可手術的複發甲狀腺癌。然而，甲狀腺疾病的射頻消融治療存有爭議。射頻消融的操作者在熟練掌握操作技巧、頸部解剖及甲狀腺疾病相關的理論基礎上更要嚴格把握其應用指征。甲狀腺良性結節的治療中射頻消融不被推薦作為常規手段，無癥狀者無須行侵入性處理；另外消融技術由於缺乏相關安全性、有效性的循證醫學證據，分化型甲狀腺癌的治療中射頻消融更不能作為其初始治療手段，只有當病人病情較重無法手術或身體條件無法耐受手術時，才可將射頻消融作為可選方案。甲狀腺結節無論良惡性，凡具有手術指征，均應將手術作為首選治療方案。國內多家甲狀腺治療中心均報道了一批射頻消融後甲狀腺癌殘留再次手術的病例。對於消融後再手術的甲狀腺癌病人，由於手術風險難度增加，手術方法可部分參考局部晚期的甲狀腺癌病人診治策略，建議由經驗豐富的甲狀腺外科醫生實施來降低手術併發症發生率。
近年來，隨著醫學發展及科技進步，超聲引導下消融技術在臨床上應用較廣泛，其被應用於肝臟、腎臟、肺等部位病灶的治療。超聲引導下經皮熱消融是一項在實時超聲監測下通過穿刺設備使定位病灶產生熱凝固壞死的治療技術。根據熱消融原理和設備的不同，分為超聲引導下經皮射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、經皮微波消融（microwave ablation，MWA）及經皮激光消融（laser ablation，LA）等。隨著甲狀腺疾病發病率上升，超聲引導下消融技術，尤其是RFA應用最多最廣，作為消融技術的代表被應用於疾病的臨床治療中。RFA是一種微創的原位介入治療，其基本原理是利用波長為460～500 kHz的射頻交變電流，通過射頻針傳遞使組織中帶電粒子產生高達15萬次的高頻振蕩，高速震蕩的摩擦將機械能轉化成熱能，當溫度達到45～50℃時即可發生蛋白質凝固壞死甲狀腺，從而達到腫瘤細胞固縮脫落並無菌性壞死的目的［1］。由於熱消融技術可以有效減少甲狀腺結節體積、緩解結節相關癥狀並且避免手術創傷［2-3］，國際上多家臨床中心將其應用於良性實性結節的治療，但臨床中嚴格把握其應用指征是關鍵。本文就RFA在甲狀腺疾病中的應用現狀和爭議問題做一評述。
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RFA在甲狀腺良性疾病中的應用
1.1 應用現狀 近些年，超聲引導下經皮熱消融術逐漸應用於甲狀腺良性結節的治療［4］，並成為良性甲狀腺結節非手術治療的一種選擇［2-3］，RFA最早被應用於甲狀腺良性結節的治療始於2006年，Kim等［5］研究發現RFA可有效減小甲狀腺結節（特別是囊實性結節）的體積，改善局部癥狀，在甲狀腺良性結節的治療中安全有效。Kim等［5］開啟了RFA治療甲狀腺良性結節的先河，此後國內外多家臨床中心將RFA作為良性結節的一種治療方式。同時，關於消融治療甲狀腺良性結節的文獻量也在不斷上升，據統計2015-2017年文獻發表量達68篇，同期治療者也達4300餘例（圖1~2）。
從目前的報道來看，熱消融技術在良性甲狀腺結節的治療中療效肯定，在創傷、甲狀腺功能影響、住院時間等方面與傳統手術比較具有自身獨有的優勢，其安全性尚可接受［6］。但須注意，該項治療依然存在喉返神經損傷、結節破裂、出血、皮膚灼傷等併發症，對其具體操作流程中的關鍵部分如術前穿刺病理、術中B超、術後隨訪體系尚須通過嚴格團隊合作予以實施，並不斷改進相關操作、指征［3，7-8］。
1.2 展望及思考 儘管RFA用於甲狀腺良性結節的治療方便快捷，隨訪後顯示出一定效果，具有手術不具有的優越性，但對於RFA是否可用於甲狀腺良性結節的治療還須謹慎看待。甲狀腺結節臨床上較為常見，通過觸診其檢出率為3%～7%，而如果藉助高解析度超聲檢出率可達20%～76%［9］。絕大多數多數良性結節可觀察隨訪，不需要特殊治療，但當其出現以下狀況：如產生局部壓迫癥狀、合併甲狀腺功能亢進且內科治療無效、胸骨後或縱隔內甲狀腺腫、傾向惡性等情況，則需要考慮以外科手術為主的治療［10］。對於甲狀腺良性結節的診治，除韓國和義大利之外，包括美國甲狀腺協會（ATA）診治指南和我國《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌指南》［10］均未建議應用RFA進行治療，臨床中無癥狀的良性結節無須處理，隨訪觀察即可。
韓國在2012年由甲狀腺放射學會執行委員會發布的專家共識中雖然不反對應用RFA治療甲狀腺良性結節，但建議要嚴格遵循適應證［11］。2015年義大利甲狀腺結節RFA治療共識頒布［12］，其適應證與韓國共識如出一轍。韓國共識中嚴格指出，在行RFA前，必須至少行2次獨立的超聲引導下細針穿刺和（或）粗針活檢以確認結節的良性性質，而對於部分超聲下表現有惡性特徵（如粗大鈣化等）的結節進行RFA時，即使細針穿刺或粗針活檢提示良性也應特別注意其性質，謹慎處理。在我國，很多醫生在對良性甲狀腺結節行RFA前，對上述提到的消融前提不能很好的執行，經常只是通過1次超聲檢查對甲狀腺結節進行影像學評估即確定結節的良惡性隨後行RFA，工作缺乏足夠的嚴謹性。
總之，無癥狀的良性結節無須行侵入性處理，包括RFA治療。有手術適應證的甲狀腺良性結節應首選手術治療，只有下列情況才考慮消融：（1）有手術禁忌證。（2）病人強烈拒絕手術治療，結節穿刺病理診斷為良性病變。
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RFA在甲狀腺癌中的應用
2.1 應用現狀 RFA在複發的甲狀腺惡性腫瘤中的應用要早於良性腫瘤。Dupuy等［13］於2001年首次將RFA用於分化型甲狀腺癌頸部複發灶的治療，隨訪10.3個月未發現治療部位再次複發，初步肯定了RFA治療分化型甲狀腺癌術後局部複發灶的有效性及安全性。隨後，RFA被越來越多的應用於甲狀腺癌複發轉移灶的治療。隨著RFA技術的不斷發展，超聲科醫生逐漸的嘗試對分化型甲狀腺癌（特別是甲狀腺微小乳頭狀癌）的原發灶行RFA治療。李建如［14］對53例甲狀腺微小乳頭狀癌病人的53枚直徑＜1 cm的惡性結節進行RFA治療，隨訪1年，除1例在術後6個月時原發灶局部複發外，其他52例1年即達到無瘤生存，且所有病人治療後均無喉返神經損傷、皮膚氣道燙傷等嚴重併發症發生，他認為RFA治療甲狀腺微小乳頭狀癌預後好，無瘤存活率可＞95%，術後併發症少，RFA是治療甲狀腺微小乳頭狀癌安全有效的方法。Lim等［15］也認為RFA可作為甲狀腺微小乳頭狀癌初始治療的手段之一。然而，隨著時間的推移，臨床發現甲狀腺乳頭狀癌經RFA治療後部分病人會出現頸部的複發及轉移，因而越來越多的外科醫生提出對RFA的反對意見。
近年來，部分醫生針對可手術的甲狀腺癌原發灶甚至轉移灶開展了RFA治療，引起了巨大的爭議。從現有的報道看，各作者均未設置對照組，樣本量較小，多數病人未達到根治要求（完全消退），且術後評價困難，無長期隨訪數據證實預後；其中惟一較大樣本的研究顯示喉返神經損傷發生率較高（4.3%）［16］。同時，由於RFA失敗，越來越多的甲狀腺外科醫生接觸到RFA後殘留的甲狀腺癌病人，須進行再次手術。馬奔等［17］對2例經熱消融治療的原發性甲狀腺癌病人再次行手術治療，術後病理學檢查均證實癌灶殘留並伴有頸部淋巴結轉移，認為RFA不能用於原發性甲狀腺癌的初始治療，會發生癌灶殘留和淋巴結轉移灶遺留。董文武等［18］報道了該院甲狀腺外科收治的5例經外院RFA治療後病理學檢查證實為甲狀腺乳頭狀癌病人，為該5例病人再次行手術治療，術中見嚴重的局部粘連和水腫，術後病理學檢查見中央區淋巴結轉移4例，頸側方淋巴結轉移1例，認為RFA可造成腫瘤殘留，不能將其作為甲狀腺癌的初始治療，RFA治療後反而增加手術的難度和併發症的發生率。目前各中心收治的消融後再次手術病人術後結果，原發灶殘留率為52.6%～100.0%，淋巴結轉移發生率為36.8%～69.2%。
2.2 展望及思考 相比於甲狀腺良性結節，RFA可否用於甲狀腺癌的治療更受醫生們的關注，極具爭議。RFA主要用於經規範手術治療後出現的、不適合再手術的複發轉移病灶，是手術治療的一個補充，其消除病灶、降低甲狀腺球蛋白、消融治療後轉移及複發率與手術相似。而對於RFA用於分化型甲狀腺癌的初始治療，國內報道越來越多，局面混亂，反對此種做法的聲音也越來越強烈，分析其原因有以下3點：（1）消融治療最早是作為姑息治療手段用於不能手術或複發惡性腫瘤的局部治療，近期才用於嚴格控制指征下部分原發性肝癌及不能手術的原發性腎癌。且治療中能量範圍須覆蓋整個腫瘤邊緣、建立5~10 mm安全邊緣，對於周圍器官、大血管關係密切的病灶也需要嚴格掌握適應證或採用特殊隔離措施。而甲狀腺的體積與肝、腎相差巨大，周邊氣管、喉返神經、頸總動脈、甲狀旁腺等重要組織器官嚴重製約了該安全邊緣的建立，如操作者參照肝、腎腫瘤消融安全邊緣操作必會發生嚴重併發症，前述良性結節與複發甲狀腺癌消融術後併發症的發生即有此因素。同時，甲狀腺癌尤其是乳頭狀癌（PTC）具有多灶性特點，其多灶性增加了殘留可能。為控制消融併發症，操作者會較為理智地降低單次功率和縮小安全邊際，對於良性結節治療目的是縮小結節，但對於甲狀腺癌則增加了殘留風險。（2）手術治療中強調對於頸部轉移淋巴結進行規範的區域性淋巴結清掃以確保手術的徹底性，而RFA僅能做到選擇性地消融部分轉移灶。同時，甲狀腺癌的頸淋巴結轉移灶與周圍重要器官組織（如迷走神經、交感神經、頸內靜脈、頸總動脈等）關係密切，無法通過調整能量及工作時間保障足夠安全邊際，這一情況在Ⅵ、Ⅱ~Ⅳ區均更為顯著；超聲和頸部CT在頸部淋巴結轉移癌識別的敏感度有局限性，B超引導下的消融術容易遺留陽性淋巴結。有部分文獻對於乳頭狀癌熱消融安全性進行了報道，但文獻所列隨訪病例隨訪時間過短，對於甲狀腺癌判斷複發轉移遠遠不夠。最近，多家甲狀腺治療中心報道了一批RFA後殘留再次手術的病人，隨著時間的延長，可能會有越來越多的病例會因消融後殘留或複發而需要手術。並且RFA術後造成的組織水腫及粘連，為再次手術增加了難度。基於熱消融技術的工作原理，消融後將導致局部組織變性壞死，並隨時間推延而表現為水腫、黏連、纖維化，可涉及鄰近組織器官包括：喉返神經、甲狀旁腺、氣管、食管、動靜脈等。這些熱消融後改變與腫瘤浸潤的表現極其相似，術中較難區分，將嚴重影響手術安全性及徹底性，是甲狀腺外科醫生所需要面對的新挑戰。對於此類消融後需要手術的病人建議參考局部晚期甲狀腺癌的手術方式，同時需要更有經驗的甲狀腺外科醫生在仔細評估及計划下實施手術，以保障手術的安全性及徹底性，並儘可能保留功能，減少併發症。（3）不規範的RFA直接會帶來如下併發症：消融時熱量傳遞造成喉返神經熱損傷，發生率為1.02%～2.40%，特別當結節位於背側時［6］。腺體或毗鄰血管損傷造成術中出血，發生率為2.15%［19］。氣管及食管損傷。消融後結節破裂及再生。皮下種植。不規範的治療不但增加了醫療隱患和不必要的費用支出，而且也損害病人利益。因此，嚴格規範把握RFA的適應證是十分重要的。RFA治療甲狀腺癌目前可能僅適用於如下情況：有絕對手術禁忌證。規範手術治療後出現的、不適合再手術的複發轉移病灶。局部晚期甲狀腺癌，手術不能完全切除，如無禁忌，可試行殘餘癌灶的消融治療。RFA治療甲狀腺癌臨床中尚存爭議，還需要更多的循證學證據加以驗證，需要更權威的指南及共識加以規範，臨床醫生須謹慎思考，客觀看待。
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結語
綜上所述，RFA不被推薦作為治療甲狀腺良性結節的常規手段，無癥狀者無須行侵入性處理，不能將其作為分化型甲狀腺癌的初始治療，只有當病人病情較重無法手術和身體條件無法耐受手術時，可將RFA作為可選方案。甲狀腺結節無論良惡性，凡具有手術指征，均應將手術作為首選治療方案。RFA操作者應熟練掌握操作技巧、頸部解剖及甲狀腺疾病相關的基礎理論知識，以求RFA過程的安全性和有效性。目前，關於RFA與手術兩種治療方式的療效對比尚無循證醫學證據，無客觀、有效的評價體系，因此，臨床中應嚴格把握RFA的應用指征，重視結節性質，遵循「合理選擇，規範應用」的原則，使甲狀腺疾病診療更加規範化。
（參考文獻略）
（2017-12-13收稿）
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