黃鏡教授：靶向藥物出現不良反應？這裡有全解！
靶向藥物也是雙刃劍，學會規避不良反應，是治癒之路順利的開始！
記者丨Chemo
來源丨醫學界腫瘤頻道
12月22日，2017CSCO-東方腫瘤精準醫學論壇暨抗腫瘤藥物安全管理專家委員會年會在上海佘山茂御臻品之選酒店隆重舉行。會議邀請了國內外知名腫瘤臨床學家就精準醫療、分子靶向藥物的毒副反應管理等臨床熱點問題進行了專題講座。各地臨床醫生和其他醫藥界翹楚匯聚一堂，共同見證了這場學術盛宴。
其中，中國醫學科學院腫瘤醫院黃鏡教授就分子靶向藥物安全管理的必要性和挑戰，進行了精彩的演講。本文擷取其中精華，謹在此與大家分享。
在目前臨床常用的抗腫瘤治療手段中，除了手術、放療和化療，腫瘤分子靶向治療已經成為腫瘤治療不可割棄的重要部分。
腫瘤分子靶向治療，是一種針對腫瘤細胞與正常細胞之間的差異，將藥物或其它具有殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤部位，提高療效、減少毒副作用的治療方法。
臨床常用分子靶向藥物
一般根據藥物的作用靶點或藥物性質進行分類，目前臨床上常用的抗腫瘤靶向治療藥物主要有以下幾類：
小分子酪氨酸激酶抑製劑
抗腫瘤血管生成
單克隆抗體
多靶點抗腫瘤葯
免疫檢查點抑製劑
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靶向藥物不良反應那些事兒
不良反應發生情況
分子靶向治療藥物選擇性作用於腫瘤相關分子靶點；通常具有更高的療效，更輕的毒副作用；不良反應表現也與傳統化療藥物的不良反應有所不同。
常見的分子靶向治療藥物的不良反應包括過敏反應、皮膚反應、心血管反應、間質性肺炎和免疫抑制等。
總的來說靶向治療藥物較傳統的化療藥物明顯降低，但隨著靶向治療藥物在臨床的廣泛應用以及患者對治療期間生活質量要求的不斷提高，這類藥物的一些特異性不良反應越來越被重視。
常見不良反應：
皮膚毒性：EGFR-TKI類（吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗、尼莫珠單抗）；多靶點酪氨酸激酶抑製劑（索拉非尼、舒尼替尼）
心血管毒性：Anti-HER2（曲妥珠單抗）；VEGF抑製劑（貝伐單抗）；多靶點酪氨酸激酶抑製劑（索拉非尼、舒尼替尼）
胃腸道毒性：EGFR-TKI類（吉非替尼、厄洛替尼）；ALK抑製劑（克唑替尼）
少見不良反應：
血栓栓塞：VEGF抑製劑（貝伐單抗）；多靶點酪氨酸激酶抑製劑（索拉非尼、舒尼替尼）
胃腸道穿孔：VEGF抑製劑（貝伐單抗）
肝毒性：酪氨酸激酶抑製劑（甲磺酸伊馬替尼）；抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）
血液學毒性：多靶點酪氨酸激酶抑製劑（舒尼替尼）
蛋白尿：VEGF抑製劑（貝伐單抗）
神經系統毒性：RPLS ：VEGF抑製劑（貝伐單抗）；PML：抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）
副反應的處理
靶向藥物的副反應大多數為1-2級，可以耐受；
大多為可逆性，停葯或藥物減量後自行緩解；
多出現在治療的前幾周，在後續的治療中由於耐受反應逐漸減輕甚至消失而無需特殊處理；
僅少許患者出現重度副反應時需要停葯或者對症處理；
間質性肺炎、血栓栓塞、大出血以及繼發性感染等致命性副反應較少出現，但是一旦出現造成的損傷難以恢復，治療棘手。
皮膚毒性
為EGFR-TKI類藥物最常見的副反應。
存在該副反應的原因是毛囊角化細胞增值區域中存在EGFR的表達。EGFR-TKI類藥物在對突變的EGFR產生作用的同時，也會影響野生型的EGFR信號傳導，因而患者服用EGFR-TKI後，皮膚代謝受阻，則會引發炎症，形成皮疹。
並不表現為免疫系統的變態反應損害，而僅僅EGFR抑制的直接反應。
皮疹一般發生於服用EGFR-TKI後兩周內。
皮疹的發生率與藥物劑量依賴性有關，但嚴重程度與藥物劑量無關。
治療對策
對於輕度皮疹，一般不需要藥物劑量的調整，可局部使用1%或2.5%氫化可的鬆軟膏或1%克林黴素軟膏或紅霉素軟膏，皮膚乾燥伴瘙癢者，薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏塗瘙癢局部。兩周後對皮疹程度行再次評估（可由專業人士或患者自己進行），若情況惡化或無明顯改善，則進入下一步。
對於重度皮疹患者，可以酌情考慮減量或推遲治療。
出血及血栓栓塞
出血及血栓栓塞為VEGF抑製劑的不良反應。
貝伐單抗引起出血的發生率為30%左右，最常見的是輕度鼻出血，較嚴重的出血少見。
舒尼替尼在治療晚期轉移性腎癌患者中，輕微鼻出血和其他部位的出血事件發生率為26%。
服用索拉非尼的腫瘤患者的研究顯示3級以上的出血發生率為2.2%，其中索拉非尼治療肝癌的致死性出血事件1例，為顱內出血。
在使用貝伐單抗的患者中，其動脈栓塞率為3.8%，舒尼替尼則為1.4%。
治療對策
建議在整個治療期間監測患者大便常規、凝血指標及相關臨床表現。
年齡65歲以上，既往有動脈栓塞史及高血壓的患者動脈栓塞風險高，須密切關注。
一旦發生動脈栓塞事件，立即停葯。
間質性肺炎
間質性肺炎為EGFR-TKI少見但極為嚴重的併發症；發生率﹤1%，但一旦發生，如果未及時處理，很可能會導致患者死亡。
表現為新發作的或加重的呼吸困難，無明顯誘因下出現胸片新發滲出液；
一旦肺纖維化形成，將出現不可逆性的肺功能減退；
有肺部合併症的患者更容易出現。
治療對策
停用治病藥物（EGFR-TKI）
支持治療
吸氧
使用糖皮質激素進行經驗性治療
這裡，我們不得不提及免疫相關性肺炎，而在談論免疫相關性肺炎之前，先來了解下何為免疫相關不良事件吧！
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重點嘮嘮，免疫相關性肺炎
免疫相關不良事件（irAE）
免疫檢查點抑製劑導致的免疫毒性，稱為irAE。
irAE可發生於任何部位，最常發生的部位包括內臟、皮膚、內分泌腺體、肝和肺，主要表現為腹瀉/腸炎、皮疹、甲狀腺或垂體病變、腎炎、肝臟LFT升高及肺炎等。
免疫相關性肺炎
非特異性間質性肺炎主要由PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑引起，多出現在0.5-24.3個月，中位時間為2.6個月。
肺癌患者免疫相關性肺炎的發生時間早於黑色素瘤和淋巴瘤患者，這可能與肺癌患者肺部腫瘤負荷重，較早出現肺部癥狀有關。
特點
使用PD-1/PD-L1阻斷劑時，早期試驗免疫相關不良反應肺炎發生率約為10%，且偶有危及生命可能。
一項nivolumab治療晚期實體瘤的臨床試驗出現了3例（入組296例）免疫相關性肺炎導致的死亡。
也有報道肺癌患者或既往存在肺氣腫、哮喘、肺纖維化、肺部放療病史的患者發生免疫相關性肺炎的可能越大、程度更重。
表現
免疫相關性肺炎主要表現為乾咳、進行性呼吸困難、發熱、胸痛等癥狀。
當懷疑患者出現免疫相關性肺炎時，需行肺CT檢查，最常見影像學表現為機化性肺炎，呈雙肺內多發病灶，如磨玻璃樣改變、網格狀改變、肺-實變等，且免疫檢查點抑製劑導致的免疫相關性肺炎病灶多位於下肺。
治療
對於免疫相關性肺炎的治療，醫生需根據副反應嚴重程度的分級，採取不同的治療方案。
輕度免疫相關性肺炎採取對症藥物治療，如口服強的松1-2mg/kg/d。
對於中度及以上的患者應首先停用PD-1受體抑製劑，給予口服或靜脈注射激素治療。
嚴重者永久停止免疫治療，並行支氣管檢查，請呼吸科醫生會診，以排除肺部感染和惡性腫瘤肺轉移可能。
病情不緩解或重度免疫相關性肺炎的患者需住院持續應用大劑量的皮質激素，如甲潑尼龍2-4mg/kg/d，必要時還需聯合應用免疫抑製劑，如霉酚酸酯、環磷醯胺、英夫利昔單抗。
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挑戰不斷，砥礪前行
分子靶向藥物
在治療過程中伴隨而來的毒性反應會影響患者的生存質量，嚴重者甚至危及生命，同時限制了分子靶向抗腫瘤藥物的臨床治療。
對這類藥物的毒性機制進行深入研究，並尋找合適的解決方案及有效的保護手段已成為目前抗腫瘤藥物毒理學研究的重要內容。
需要針對不同藥物進行具體的毒性機制研究。
部分分子靶向抗腫瘤藥物與細胞毒性藥物合用會大幅度增加毒性反應發生率，分子靶向抗腫瘤藥物引發的毒性反應與細胞毒性藥物產生的副作用具有一定相關性。
免疫抑製劑
臨床試驗時，自身免疫性疾病人群多被排除在外，因此免疫檢查點抑製劑治療潛在的自身免疫性疾病患者的安全性尚不可知。
免疫治療與其他療法聯合，已達到最佳的臨床療效是未來腫瘤綜合治療的發展方向。因此，是否會增加不良反應的發生及嚴重程度，或出現新的免疫相關不良反應，都值得臨床密切關注，可進行分層研究，深入探討其發生機理，以便進一步提高腫瘤綜合治療水平，提高晚期腫瘤患者的生活質量。
關於會議：
2017CSCO-東方腫瘤精準醫學論壇暨抗腫瘤藥物安全管理專家委員會年會於12月22日在上海佘山茂御臻品之選酒店隆重舉行，本次會議邀請國內外著名的腫瘤臨床學家對時下熱議的「精準醫療」、「靶向藥物」、「免疫治療」等臨床熱點問題進行了廣泛深入的探討，並著重討論了分子靶向藥物的毒副反應管理，填補了這方面繼續教育的不足。
（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）
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