抗腫瘤中成藥的國際化征途三步曲（二）
「 這是香草續約的第28篇原創文章 」
繼上篇文章《抗腫瘤中成藥的國際化征途三部曲（一）》分析一個基於我國傳統植物葯啟發研製的抗腫瘤中成藥PHY906的全面質量管理之後，本文繼續來看PHY906的臨床前研究都做了些什麼工作。
1. PHY906可降低化療引起的胃腸毒性
PHY906來源於黃芩湯的製劑，黃芩湯大約1800年前在中國古典醫學中首次用於治療包括腹瀉，腹部痙攣，發燒，頭痛，嘔吐，噁心，極度口渴和心臟擴張在內的常見胃腸道不適。。
我們都知道許多癌症化療藥物都有毒性，會降低患者的生活質量或妨礙其有效使用。伊立替康（CPT-11）+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸（LV）一起用作治療轉移性結腸或直腸癌的一線治療。
CPT-11的副作用包括嘔吐，噁心和腹瀉，可能會很嚴重。與CPT-11給葯相關的結腸潰瘍是腸道細胞死亡和炎症的結果，通常伴隨有消化道出血。
早在2003和2004年的研究中，就發現PHY906可顯著降低患者噁心和腹瀉的發生率，同時不影響化療藥物的葯代動力學。臨床前研究結果也顯示，PHY906可增強CPT-11的抗癌活性，同時減少體重減輕和死亡率。本研究使用鼠模型來研究PHY906如何減少由CPT-11引起的腸損傷。
研究得出的結果有：
1）PHY906增加CPT-11的抗腫瘤活性，同時降低由CPT-11引起的動物體重減輕；
2）PHY906促進CPT-11誘導的損傷後腸細胞的再生；
3）在CPT-11干預後，PHY906能減少凋亡細胞並增加腸中的增殖細胞；
4）PHY906可以通過刺激Wnt促進CPT-11處理後的祖細胞再生/幹細胞標記物的表達；
5）β-葡糖醛酸酶處理的PHY906增強Wnt /β-鏈蛋白信號途徑中的Wnt3a活性；
6）PHY906抑制CPT-11引發的炎症，減少由iNOS和COX-2觸發的下游炎症級聯反應。
這項研究基本釐清了PHY906降低CPT-11干預後引起的胃腸毒性作用的機理，PHY906可通過包括抑制炎症的多個步驟促進腸祖細胞再生的多種作用機制來降低CPT-11的胃腸道毒性。
研究來源：The Four-Herb Chinese Medicine PHY906 Reduces Chemotherapy-Induced Gastrointestinal Toxicity，2010.
2. PHY906與CPT-11在腫瘤微環境炎症過程中的相互作用
本項研究是使用系統生物學方法，研究了PHY906增強CPT-11抗腫瘤作用的機制。獲得結果如下：
1）單獨給予PHY906或CPT-11時，均對腫瘤、肝臟和脾臟有顯著改變;
2）單獨給予PHY906或CPT-11時，均能誘導對腫瘤轉錄的抑制;
3）單獨給予PHY906時，PHY在腫瘤治療中具有普遍的免疫抑制作用；聯用時，可起到促炎性促凋亡作用；
研究結論得出：PHY906與CPT-11一起觸發獨特變化，而不是單獨激活，表明組合產生獨特的組織特異性應答。研究最後強調，PHY906有助於增強化學治療藥物的治療窗，因為它可以降低正常組織的毒性，同時促進腫瘤微環境中的細胞死亡。
研究來源：Interaction of a traditional Chinese Medicine (PHY906) and CPT-11 on the inflammatory process in the tumor microenvironment，2011.
3.中草藥配方PHY906（KD018）可作為放射治療潛在輔助劑
小腸和大腸的放射敏感性限制了腹部和盆腔的放療。PHY906是一種中藥的最新改良劑，在臨床前研究可減少化療引起的腸道損傷，該項目評估了PHY906是否也能減輕小鼠全腹照射引起的腸道損傷。
研究結果顯示：PHY906通過分次腹部照射降低毒性，PHY906也減輕了輻射引起的隱窩數量減少。PHY906沒有改變輻射引起的體重減輕，但導致更快的恢復。PHY906不改變腫瘤生長，局部侵襲或轉移擴散，並且不保護單次劑量或分次照射產生的生長延遲的腫瘤。
PHY906（KD018）降低了腹部照射的毒性而不保護腫瘤，從而提高了治療比率。
研究來源：Preclinical Studies of the Chinese Herbal Medicine formulation PHY906 as a Potential Adjunct to Radiation Therapy，2013
4.腸道細菌群體的改變不影響PHY906增強CPT-11抗腫瘤活性或降低與CPT-11治療相關的腸道毒性的能力
由於腸道細菌可以代謝CPT-11和PHY906，本項目研究了腸道細菌在小鼠Colon-38荷瘤小鼠中對PHY906的體內活性是否起關鍵作用。
研究結果發現：
1）抗生素處理不改變PHY906增強CPT-11的抗腫瘤活性的能力，單獨使用抗生素治療可以部分降低CPT-11治療小鼠的動物體重減輕。然而，PHY906處理能夠防止CPT-11 /抗生素治療組中的體重減輕。
2）通過抗生素治療加PHY906可以最有效地保護腸道組織結構免受CPT-11損傷。
3）抗生素治療抑制了兩種重要的腸祖細胞/幹細胞標誌物的mRNA表達，Olfm4和Lgr5，PHY906處理導致這兩種幹細胞標誌物的表達增強。
研究結論得出： 腸道細菌群體的改變不影響PHY906增強CPT-11抗腫瘤活性或降低與CPT-11治療相關的腸道毒性的能力。主要種類的腸道細菌在PHY906增強荷瘤小鼠CPT-11治療指數中似乎沒有起作用。因此，具有不同腸道細菌譜的患者可能仍然受益於PHY906治療以及CPT-11。
研究來源：The number of intestinal bacteria is not critical for the enhancement of antitumor activity and reduction of intestinal toxicity of irinotecan by the Chinese herbal medicine PHY906 (KD018)，2014
5.PHY906（KD018）通過改變腫瘤微環境，增強了索拉非尼的抗腫瘤活性
肝癌最常見的類型是肝細胞癌（HCC），其5年生存率最高為14％。HCC患者通常處於晚期，此時手術切除和/或化學栓塞不再可行。索拉非尼以及酪氨酸激酶受體是FDA批准用於治療HCC 的唯一藥物。索拉非尼最常見的副作用是腹瀉，手足皮膚反應，噁心，疲勞和疼痛。
本項目以攜帶HepG2的裸鼠為模型研究了PHY906與索拉非尼對腫瘤生長的聯合作用。研究結果發現： PHY906能夠通過多種機制增強索拉非尼的抗腫瘤活性。
1）索拉非尼+ PHY906可以通過上調Fas / Fas配體途徑來增強細胞凋亡，並通過激活AMPK途徑來增強腫瘤自噬。
2）PHY906可以增加ERK1 / 2的磷酸化，其可有利於中Fas /胱天蛋白酶-8介導的凋亡和腫瘤自噬。
3）PHY906還可以通過上調MCP1的表達來增強索拉非尼的作用，其可以吸引M1型巨噬細胞來幫助排除腫瘤。
因此，PHY906可以增強各種抗腫瘤劑在腫瘤微環境中的協同作用。
研究來源：PHY906(KD018), an adjuvant based on a 1800-year-old Chinese medicine, enhanced the anti-tumor activity of Sorafenib by changing the tumor microenvironment，2015
6.中藥PHY906治療結腸癌的重要途徑和基因
本研究試圖探索PHY906干預結腸癌的分子機制。
研究結果發現PHY906干預後，可以通過調節IFN-γ水平和激活對類固醇激素刺激的應答和激活對類固醇激素刺激的應答來介導癌細胞死亡從而保護上皮屏障免於腫瘤細胞侵襲。
研究發現E2f1，Hsfy2和Nfyb可能是結腸癌的治療靶點。PHY906通過介入干擾素-γ產生和對類固醇激素刺激的應答顯示治療效果。
研究來源：The Significant Pathways and Genes Underlying the Colon Cancer Treatment by the Traditional Chinese Medicine PHY906，2017
因時間有限，我僅按照文章發表時間順序從前至今整理了PHY906收錄在PubMed中26篇文獻中的這6項關於PHY906抗腫瘤及與放、化療藥物聯用後協同作用等的基礎/機理研究。
在整理既往發表的各類文章中發現，PHY906所有研究結果均發表在英文雜誌上，早在2008年其治療胰腺癌的研究成果就在ASCO會議中有記錄。同時PHY906的基礎研究開展方向幾乎是全方位的，癌種涉及已有胰腺癌、肝癌、結直腸癌等；已研究具有協同作用的聯用化合物也有多種；其抗腫瘤活性及各種協同作用的機制/機理都在逐步深入研究，已涉及分子/基因的水平。
我們不僅能看到PHY906在逐步帶來各種治療結果的希望的同時，還看到其作為一個「出生」在美國本土的源於中國古方的現代中成藥製劑是怎麼踏踏實實用數據說話的專業態度。
希望PHY906能在抗腫瘤中成藥治療腫瘤的史上譜寫新的篇章~
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