藥物發現的新古典主義與腳下的未來之路

分，而解之

自文藝復興以來，絕大多數自然科學在對世界的理解中，都採取了相似的「分而解之」的道路，即還原論。還原論的邏輯根源在於，複雜事物可以通過將其分成更小、更簡單，因而更易處理的單位來解決。從解剖學到分子生物學，生命系統被不斷分解，通過各個部分的功能和聯繫理解生命體和疾病。弗朗西斯·克里克在1966年說，「現代生物學的終極目的，就是從物理學和化學的角度來解釋所有的生命問題」。這句話幾乎概況了此後半個世紀的生物醫學研究。隨著人類基因組草圖完成這一里程碑事件，還原論極其成功的解釋了生命過程的化學基礎，「DNA-RNA-蛋白-功能」這一生物學公式如同物理學中的E=M*C2一樣經典。

20世紀80年代中期，隨著生化和分子生物學的積累，以特定蛋白為靶點進行的藥物篩選成為可能。這一時期，絕大多數疾病被認為可以歸咎於某個蛋白功能的改變。基於靶點的藥物篩選的基本邏輯是，首先確定與疾病過程相關的蛋白分子，假設干預這個蛋白可以緩解疾病狀態，然後篩選找到能專一作用於靶蛋白的化合物。藥學家無比歡迎這種範式轉變，認為這是科學理論驅動的、更可預測的模式。而傳統的基於表型篩選或觀察的方法，受到廣泛的批判和質疑。90年代初，靶點藥物篩選在工業界逐漸成為主流，所有人都預測，藥物發現高產的春天就要來了。

藥物發現的寒冬

然而，春天未至，危機卻來了。90年代之後的20年中，FDA批准的新葯數量從每年50多個十分穩健的下降到每年20個左右（參見上一篇神藥丸子的文章）。藥物研發的生產力危機和靶點藥物篩選幾乎同一時期發生，雖然後者絕非前者的主因，但要說完全巧合也難以讓人信服。不爭的事實是，二十年的經驗表明，通過靶點篩選出的化合物在臨床上失敗風險極高、轉化率極低。基於靶點的假設，即使看起來無比完美，都有很大可能在臨床試驗中被證明和疾病沒那麼相關。篩選出來的化合物，在病人中的藥效幾乎無法預測。生物學家和藥學家都逐漸意識到，還原論的方法大大低估了生物的複雜性，這條道路的局限和代價逐漸浮出水面。

黑暗的森林

生命系統的運轉具有明顯的層級性。每個層級中，都有千萬的分子相互作用，產生複雜的調節網路。悉達多·穆克吉在《基因傳》中說，基因中儲存的信息更像是菜譜，而非藍圖。菜譜只規定了做菜每一步的流程，不保證最終的成色和口味。人類基因組包含3萬個基因，卻編碼了近100萬億個人體細胞，豐富的信息不僅來源於基因和蛋白本身，也來源於動態的相互作用和環境的影響。當我們沿著還原論的道路，每向下分解一個層級，相互作用的環境就被撥除；每上升一級，就會有更多的複雜性。這就是用物理和化學的方法，理解複雜生命體的困境，當我們用低溫電子顯微鏡對準每個蛋白結構的時候，整個系統的行為卻變得模糊。

二十世紀經典的觀點認為，單個蛋白異常或基因突變，是造成大多數表型缺陷的原因，這一觀點似乎過於簡單。隨著一個藥物研發階段的遞進，從體外到體內，動物到人體，候選物逐漸在更高的層級中進行測試，那些不完善的假設在更複雜的系統中逐漸被展現，這往往就是臨床試驗失敗的原因。絕大多數被當做靶點的蛋白，都只是複雜信號網路中的一個小節點。而在這個網路中，基因冗餘和多效性、代償基質、信號反饋，無一不會降低靶蛋白被藥物作用造成的影響。正如阿爾茨海默這種退行性疾病，我們對其複雜性的了解還處在嬰兒階段，不難理解目前全部的靶向藥物在臨床試驗中都沒有表現出對於認知行為的改善。

表型 VS 靶點

翻開2000年前的藥理學教科書，「靶點」一詞出現的頻率極低。在分子生物學時代以前，表型篩選是新葯發現的標準手段，一般是指在靶點不可知的情況下，通過觀察對系統（細胞、組織或動物模型）的表型改變來進行藥物篩選。這個時期，大多數的藥物進入臨床試驗甚至上市後，分子水平作用機理都仍然不完全可知。

2011年，一篇Nature Review引起了學界的廣泛討論。文章統計發現，在1999~2008年間，FDA批准的50個first-in-class藥物中，有28個（56％）來自表型篩選，而僅有17個是由靶點篩選發現的。在一個靶點藥物篩選的關注和投入占絕對主流的時代，這種結果太出乎意料。此後，對錶型篩選的熱情一定程度上被重燃。很多學者認為，表型篩選更可能減少由於對發病機制的理解不完全所帶來的偏差，篩選出的化合物具有與疾病的治療更相關的機理。換言之，表型篩選的價值在於臨床轉化成功的可能性更大。

然而，不久之後的一些文章，又指出這些趨勢的總結有失偏頗。以表型篩選驅動的現代藥物發現技術，並非靶點和機理完全未知的。對於分子通路、蛋白組學等的了解，已經大大改進了表型篩選的理論基礎和技術手段。一些表型篩選技術，實際上介於靶點篩選和表型篩選之間，有學者將其定義為「機製表型藥物發現」。仔細對28個上述來表型篩選的藥物進行分類，僅有2個來源於真正傳統意義的表型篩選，而其他大都來自於「機制-表型藥物發現」手段。這些新技術以一種新古典主義的風格出現，既充分利用知識和技術積累，又沒有在還原論的路上一頭走到黑。

殊途同歸 — 雜泛性、多重藥理學 與化學生物學

值得注意的是，一個藥物的發現，源頭上是靶點篩選還是表型篩選並不重要。闡明藥物的體內作用機制，才能為精準醫療時代的疾病治療提供依據，為開發更好的藥物提供方向。

如同阿司匹林等經典的老葯一樣，表型篩選中得到的藥物，一般都同時作用於多個靶點，即具有多重藥理學。不難理解，在對複雜的網路系統的干預上，同時作用多個靶蛋白很可能比單一靶點更有效、更低毒、且不容易耐葯。與之相反，在靶點藥物篩選中，對於靶蛋白的專一性是最重要的衡量標準，具有泛雜性的化合物一般是不受待見的「臟葯」。雜泛性被認為是化合物的缺點不是沒有理由的，對於非靶蛋白的作用，往往會帶來臨床上不可預料的毒性。

然而，包括腫瘤和神經疾病在內的複雜疾病中，不少「臟葯」在臨床試驗中取得了始料未及的成功。例如，很多作用於多個激酶的抑製劑比特異性高的化合物具有更好的治療效果。對於雜泛性和多重藥理學的接受，使得學界逐漸轉變了對分子靶向藥物作用機制的理解，也讓研發人員更加辯證的看待所謂的臟葯和脫靶效應。同時，觀念的轉變使化學生物學作為一個新興學科出現。化學生物學徹底突破「一葯一靶」的模式，試圖通過定義一個藥物雜泛性，來尋找一個可能的適應症。

系統生物學 — 腳下的未來之路

當然，多重藥理學與化學生物學並沒有完全衝破還原論的思維，而僅是在「一葯一靶」的思維模式上增加了些許的複雜性。生物學家越來越批判完全從物理和化學角度看待生命體，認為生命科學應該擁有屬於自己的底層邏輯。在這一環境下，系統生物學應運而生，從整體的角度看待生命的功能與疾病的複雜性。由於人類的思維根本無法掌握這些系統的複雜性，對生命系統的理解需要藉助數學模型、大數據、以及超大的運算能力。系統生物學似乎肩負著重要的使命，為生命科學和藥物研發注入新的活力。然而，無論是技術上的挑戰，還是科學理念上的障礙，都是令人生畏的。系統生物學目前還處在蹣跚學步的階段，尚無法對藥物發現和醫學起到什麼實質的幫助。

永遠在路上

從靶點藥物篩選到系統生物學，正如90年代初一樣，藥物發現的底層邏輯似乎正在醞釀一場新範式革命。科學史家托馬斯·庫恩在《科學革命的結構》中認為，科學就是通過不斷地轉換範式，打破舊有框架束縛，才取得了進步。已確立範式的成熟科學中，總會有某些無法解決的「反常」。反常不斷積累，就會使已有範式的權威大打折扣，共識不再能維持。於是，科學家又開始關於基本概念的爭論，最終的結果是產生一個新範式替代原來的舊範式，確立新的共識來終結這些基本爭論。

然而，包括系統生物學在內的新興學科，依然不會是藥物研發的「終極奧義」，不可能解決藥物發現中所有謎題。也許就像各種「組學」一樣，最初曾被寄予過高的期望，再回首不過是進步道路上的又一塊磚，讓我們看到生命奧秘中多一點的風景。科學會通過一次次的範式轉變，朝向未知領域不斷擴展，也許並未設定任何目標，認識的進步卻永無止境。

是的，希望永遠在遠方，我們永遠在路上。

筆者就職於國家上海新葯安評中心（上海益諾思）葯代事業部，

從事新葯PK-PD研究。

神藥丸子，堅持原創，

工作中的一點所思所想與你分享

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