腸道微生物對花生四烯酸性別依賴性肥胖的影響

花生四烯酸通過將腸道微生物驅動的炎症與下丘腦-脂肪-肝互作軸連接從而性別依賴性地影響肥胖

Arachidonic acid sex-dependently affects obesity throughlinking gut microbiota-driven inflammation to hypothalamus-adipose-liver axis

發表期刊：BBA Molecular Basis of Disease

影響因子：5.476

發表單位：浙江大學醫學院公共衛生學院及生物系統工程與食品科學學院

技術手段：16S rDNA測序（聯川生物提供）

下游實驗：Micro-PET/CT，RT-PCR，WesternBlot，形態分析，免疫組化分析，免疫熒光試驗和SCFA濃度分析等

關鍵詞：花生四烯酸，肥胖，性別二態性，腸道微生物，丁酸，下丘腦-脂肪-肝互作軸

研究背景

肥胖是包括2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）在內的一系列全身性和慢性疾病的主要危險因素。雖然高脂飲食（HFD）通常被認為會導致肥胖，但膳食脂肪酸的含量也是飲食誘導肥胖（DIO）的關鍵因素。然而，目前人們還不太了解脂質對肥胖的影響。由於人體n-6多不飽和脂肪酸（PUFA）的攝入量日益增加，尤其在西方國家，評估膳食中n-6 PUFA對肥胖受試者的潛在影響非常重要。

炎症標誌物的升高與肥胖相關代謝性疾病包括T2D風險增加有關。DIO在能量穩態關鍵的基底下丘腦中引起代謝性炎症。這個過程是由小膠質細胞積聚和激活介導的，將導致瘦素抗性，從而促進食慾和食物攝入。同時，與肥胖有關的代謝併發症的發展是性別二態性的。絕經前婦女體內的17β-雌二醇和雌激素受體α（ERα）使她們免受肥胖症的不利影響。HFD通常被認為是通過下丘腦調控PGC1α和ERα以性別特異性的方式促進炎症。然而，n-6 PUFA攝入是否是性別依賴性地影響炎症和肥胖相關疾病尚不清楚。

腸道微生物組成的改變與肥胖和相關的代謝綜合征有關。肥胖誘導的腸道生態失調損害腸道健康，從腸道微生物群釋放的內毒素脂多糖（LPS）會進入血液。LPS的這種內流依次激活TLR4依賴性信號傳導，導致炎症和胰島素抗性（IR）。此外，微生物代謝副產物短鏈脂肪酸（SCFA）被認為是宿主能量的重要來源，有利於能量代謝，並通過G蛋白偶聯受體（GPR）發揮信號分子的作用。SCFA和其他微生物代謝產物也影響5-羥色胺（5-HT）的產生，從而延長飽腹感並調節各種生理功能。腸道微生物通過腸道-腦-脂肪-肝臟之間的相互作用在調節宿主代謝中起著關鍵作用。膳食中n-6 PUFA通過增加腸道變形桿菌和生態失調而誘導細菌過度生長。儘管如此，由於n-6PUFA對微生物菌群變化的研究主要集中在亞油酸（LA）而不是花生四烯酸（AA），後者的影響仍不清楚。

材料與方法

AA（花生四烯酸）是LA（亞油酸）的衍生物，是關鍵的n-6脂肪酸之一。 AA的代謝產物包括一系列前列腺素和白三烯，它們是高度活躍的炎症介質。本研究探索了長期AA餵養處理對DIO小鼠肥胖和炎症，代謝譜，腸道微生物組成，短鏈脂肪酸產生，下丘腦攝食調節因子，脂肪細胞褐變過程，肝臟脂肪變性和胰島素抵抗的全身性作用。

將四周齡的C57BL / 6J小鼠（18±1g）以12小時晝/夜的周期保持自由飲水並用高脂飲食（HFD，45％脂肪）飼餵10周以誘導肥胖，同時將低脂飲食（LFD，10％脂肪）作為對照飲食。然後根據體重和血清參數將飼餵HFD的小鼠分成兩組，一組HFD小鼠餵養富含10g/kg花生四烯酸（AA），另一組繼續HFD飲食，在接下來的15周內研究AA對已存在肥胖和相關疾病小鼠的影響。在飲食干預結束時，將禁食小鼠麻醉並頸椎脫臼處死，收集血液樣品。收集組織並稱重，然後在液氮中快速冷凍並儲存在-80℃備用。通過無菌技術收集腸道微生物和SCFA分析的盲腸內容物。在處死小鼠前測量口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）和胰島素耐量試驗（ITT）。

研究發現

本研究結果表明飲食中AA的添加會加重兩性小鼠的肥胖，從而性別依賴性地影響腸道微生物群的組成。此外，研究發現AA有利於促炎微生物的生長及減少丁酸產生和血清素循環，這會增加雄性小鼠全身性炎症並通過小膠質細胞積累觸發下丘腦產生瘦素抗性。 AA還可以通過TLR4-NF-κB途徑加劇非酒精性脂肪性肝炎和炎症放大效應，誘導產生胰島素抗性。相反，AA在雌性小鼠中通過挽救炎症抗性及產生丁酸的微生物群，上調GPR41和GPR109A以及控制下丘腦炎症來緩解與肥胖有關的疾病。研究還發現，AA會改變脂肪細胞褐變並促進兩性小鼠的脂質動員。

本研究結果表明，長期補充AA的飲食會加重HFD餵養小鼠現有的肥胖。肥胖的雄性小鼠受到AA對肥胖誘導併發症的不利影響，而雌性小鼠的NAFLD和IR得到改善。AA可以通過腸-下丘腦-脂肪-肝互作軸介導這些性別依賴性效應。更重要的是，腸道微生物驅動的炎症性改變可能部分地有助於AA誘導的代謝調節作用。總的來說，這些結果強調需要進一步的臨床研究來分別優選建議肥胖男性和女性n-6 PUFA的攝入量。

圖 AA增強下丘腦炎症並促進NF-κB信號傳導

參考文獻

PanZhuang, Qiyang Shou, et al. Arachidonic acid sex-dependently affects obesitythrough linking gut microbiota-driven inflammation tohypothalamus-adipose-liver axis[J].BBA Molecular Basis of Disease, doi:10.1016/j.bbadis.2017.07.003

本研究中的16S rDNA測序由聯川生物提供

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