科學家揭示胃癌發生過程中抗病毒通路 與Hippo-YAP通路互作的分子機制

1月16日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所周兆才研究組的最新研究成果，以Targeting IRF3 as a YAP Agonist Therapy against Gastric Cancer為題，在線發表在The Journal of Experimental Medicine上。該項研究揭示抗病毒信號通路對Hippo信號通路的調控作用，特別是IRF3增強YAP活性的調控機制，並發現IRF3可作為YAP高表達型胃癌的治療靶標，為探索胃癌的病變機理以及相關藥物篩選和診療策略研發提供基礎。

Hippo信號通路在生物個體發育特別是組織器官大小調控過程中具有關鍵功能，並在腫瘤發生及免疫應答過程中發揮重要作用。周兆才研究組致力於研究腫瘤發生及免疫應答的分子細胞信號機制，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR等信號通路在胃腸道惡性腫瘤及炎症免疫應答中的機制與功能，發現了多個新的疾病診療標識物及藥物靶標。

研究人員通過對胃癌病人臨床樣本的深入分析，明確IRF3表達在腫瘤中呈現顯著上調趨勢，並與YAP的表達明顯正相關。進一步結合ChIP-Seq和RNA-Seq等研究手段，發現病毒刺激能夠顯著促進YAP活性及下游基因的轉錄。機制上，IRF3磷酸化入核之後，可以與YAP和TEAD形成複合物，維持核內YAP蛋白水平，穩定YAP-TEAD與靶基因的結合，促進胃癌細胞增殖（如圖）。細胞和小鼠胃癌模型表明，敲除IRF3或利用小分子化合物抑制IRF3活性，能夠阻滯YAP驅動的胃癌生長。研究揭示了病毒感染與腫瘤複雜互作的新型分子機制，明確了抗病毒關鍵分子IRF3與腫瘤增殖關鍵分子YAP之間的病理相關性，提示IRF3可作為新的藥物靶點，為高YAP水平的胃癌及其它惡性腫瘤治療提供新思路。

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