抗病毒免疫療法即將到來

免疫療法涉及對免疫細胞進行改造來破壞特定的細胞靶標，因可用於治療癌症而聞名於世。但在過去的幾年裡，少數研究團隊已在開發用於治療病毒感染的T細胞療法，並且如今正處於商業化的最前沿。位於美國華盛頓特區的兒童國家醫院（Children』s National Hospital）免疫學家Michael Keller說，「利用T細胞靶向治療傳染性疾病並不是一個新的領域，但是它的應用正在不斷擴大。」

將美國的一些人群捐贈的T細胞在實驗室中進行改造可用作針對骨髓移植患者的抗病毒療法，這是因為這些患者容易遭受常見病毒的感染。這種治療仍然是實驗性的，迄今為止僅在少數患者中開展過。但是，每年有將近5萬人接受造血幹細胞移植，他們可能潛在地受益於這種介入性治療。Keller屬於正在嘗試著推進抗病毒免疫療法的科學家之一。比如，在美國兒童國家醫院，他和同事們開展了幾項正在進行的1期和2期臨床試驗，從而可能有助於制定骨髓移植治療的標準。

圖片來自Biogeek/iStock。

就目前而言，這種療法受到骨髓供者的數量、他們的血型多樣性和病毒接觸史的限制。不過，當採用這種療法時，70％～90％的骨髓受者能夠抵抗感染，這取決於與骨髓供者的匹配情況。因此，研究人員正在尋求一種組合策略，旨在將來自已經歷病毒感染的骨髓供者的T細胞儲存入庫，或者讓從未接觸過病毒的組織（如臍帶血）提取出的初始T細胞（naive T cell）接受訓練，以便使得抗病毒免疫療法更加強大和更加廣泛地應用。

早期的抗病毒免疫療法

在過去的幾十年里，大多數關於抗病毒T細胞的研究都集中在因血癌（如白血病）而接受骨髓移植的患者身上。這種移植會重置骨髓受者的免疫系統，從而讓他們容易感染上巨細胞病毒（CMV）、腺病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）、BK病毒和皰疹病毒等常見病毒。鑒於大多數人對這些病原體具有天然的免疫防禦能力和藥物供不應求，免疫受到抑制的移植患者容易遭受致命性的病毒感染。

在二十世紀九十年代，免疫學家開始探究抵抗腫瘤的相同手段是否也可能有助於抵抗移植受者遭受的病毒感染。1995年，美國華盛頓大學和弗雷德-哈金森癌症研究中心的免疫學家Stan Riddell證實了將來自已接觸過CMV的骨髓供者的T細胞轉移到骨髓移植患者中能夠戰勝這種病毒感染。

然而，骨髓移植患者的免疫系統往往與骨髓供者血液中的其他因子作鬥爭，從而引發移植物抗宿主疾病（graft-versus-host disease, GVHD）。在過去幾年中開發的更有針對性的方法中，研究人員已嘗試著對來自骨髓供者血液的合適的T細胞進行修飾和增殖。在一種方法中，他們在實驗室中利用病毒感染體外培養的B細胞。這些B細胞隨後呈遞這種病毒特有的抗原，從而刺激合適的T細胞產生。

但是這些方法需要8～12周，而且在某些情況下需要處理危險的活病毒。2014年，一個研究團隊報道了一種更安全的、更快速的快捷方法：利用肽庫，他們能夠在短短的10天內促進捐贈的T細胞在體外增殖。其他的研究團隊使用了病毒片段、病毒蛋白或病毒載體來產生各種抗原呈遞細胞，從而激活T細胞產生。

在一項測試抵抗多種病毒的1期臨床試驗中，Keller團隊如今正在使用這種肽庫方法[1]。但是，在澳大利亞悉尼大學研究移植後的細胞療法和基因療法的血液學家David Gottlieb提醒道，這些同時作用於如此多的不同病原體的療法的重疊作用對公司來說可能很難獲得監管部門的批准。相反，開發更加直接的單獨療法來抵抗更少的病毒可能是有意義的。

儲存入庫或者從頭訓練

所有的這些方法涉及利用外部刺激對捐贈的T細胞進行修飾，這需要研究機構確保手頭上有大量的T細胞。但是，英國倫敦漢姆史密斯醫院血液學家Jiri Pavlu說，「獲得具有足夠數量的病毒特異性T細胞的供者並不總是那麼容易。」

幾家研究機構正在開發實驗性免疫療法，並正在找出對用於抗病毒免疫治療的T細胞進行儲存入庫的技術。美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心免疫學家Katy Rezvani說，她的研究機構在三年前就已開始將T細胞儲存起來，從那以後每個月就有兩三名造血幹細胞移植患者遭受CMV、BK病毒或JC病毒（John Cunningham virus）感染。如今，他們能夠在確定治療需求的24小時內，利用凍存的從之前已接觸過病毒的與患者的免疫系統一半匹配的供者體內提取出的T細胞就能夠開始治療。

這些捐贈的之前已接觸過病毒的與患者的免疫系統一半匹配的T細胞在移植大約兩三個月個月後能夠檢測到，在這時，患者自身的免疫系統從這種移植中恢復過來，並且顯示出這些來自供者的捐贈的T細胞。Keller說，「如果你使用的是來自部分匹配的供者的T細胞，那麼你將它們與抵抗正在發生的任何感染聯繫起來，直到新的免疫系統完全出現。」

這些捐贈的T細胞的一種缺點是它們抵抗病毒的功效不同，而且研究人員猜測這可能與供者的病毒接觸史和所涉及的T細胞類型相關。因此，美國兒童國家醫院的研究人員已經開始嘗試著訓練來自所謂的不含病毒血液樣品（如臍帶血或外周血）的T細胞。這些經過訓練的T細胞可能提供更可預測的保護作用，同時產生更少的副作用。

這些研究人員今年已報道儘管這仍然要比儲存的T細胞產品慢些，但是在大約8個星期內就能夠構建出經過病毒訓練的T細胞免疫療法[2]。Rezvani說，這個方法是令人關注的，但是它的有效性仍未充分理解，而且這個過程是繁瑣的。

在抗病毒免疫治療領域中，另一個吸引人的可能性是利用讓嵌合抗原受體（CAR）抵抗癌症靶標的基因操縱技術對捐贈的T細胞進行基因修飾。本質上，T細胞經基因修飾後表達一種識別癌細胞或病毒上的特定蛋白的受體（即CAR）。Pavlu說，「使用CAR-T細胞技術，可確保你擁有靶向特定病毒的T細胞。確實，在去年，在除了治療急性髓細胞白血病（AML）之外，中美科學家合作利用CAR讓T細胞靶向幾種病毒，相關研究結果在Leukemia Research期刊上有報道[3]。

過去幾年來，製藥公司已投資了數十億美元用於開發癌症免疫療法，而且美國食品藥物管理局（FDA）近幾個月已開始批准這樣的療法。但是迄今為止，投資熱潮尚未湧向抗病毒T細胞療法。Keller說，儘管包括Atara、Viracyte、Tessa和Cell Medica在內的少數幾家公司已與大學研究人員合作並開展了2期臨床試驗，但針對抗病毒T細胞療法的大部分研究仍然是由政府和私人慈善機構資助的。

Rezvani說，然而，抗病毒T細胞療法是「非常令人興奮的。作為一名臨床醫師和一名研究員，我認為這是非常令人滿意的，這是因為你確實觀察到非常高的反應率，而且它確實直接影響到患者的生活。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1.T-Lymphocytes for Prevention or Treatment of Viral Infections Following Hematopoietic Stem Cell Transplantation (NATS)

2.Toward a Rapid Production of Multivirus-Specific T Cells Targeting BKV, Adenovirus, CMV, and EBV from Umbilical Cord Blood. Molecular Therapy Methods & Clinical Development, 16 June 2017, 5:13–21,doi:10.1016/j.omtm.2017.02.001

3.CD123 redirected multiple virus-specific T cells for acute myeloid leukemia. Leukemia Research, February 2016, 41:76-84, doi:10.1016/j.leukres.2015.12.003

4.Antiviral Immunotherapy Comes of Age

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