解開部分謎團！Nature：癌症轉移究竟如何發生？

生物探索

編者按

轉移如何發生？這一直是癌症生物學的核心問題之一。近日，發表在Nature雜誌上的一項研究中，來自美國的科學家小組似乎解開了部分謎團。

圖片來源：Nature（DOI:10.1038/nature25432）

研究中，來自Weill Cornell Medicine和Memorial Sloan Kettering癌症中心等機構的科學家們追蹤了由染色體不穩定性（癌細胞的普遍特徵）導致的一系列複雜事件。利用乳腺癌和肺癌模型，他們發現，癌症轉移可能是由腫瘤細胞內的DNA慢性泄漏（chronic leakage of DNA）所引起的。

論文的共同第一作者Samuel Bakhoum博士解釋說：「染色體不穩定性導致了DNA從癌細胞的細胞核泄漏，引發細胞內的慢性炎症反應，從而使得細胞能夠向遠處器官擴散。」

Samuel Bakhoum博士（圖片來源：Memorial Sloan Kettering癌症中心）

1

1500多個基因活性異常升高

轉移導致了90%的癌症死亡。先前，已有研究將染色體不穩定性和癌症轉移聯繫起來，但是，並沒有弄清楚這種關聯背後的機制。在該研究中，科學家們開始的假設是，染色體不穩定性會產生大量的基因不同的腫瘤細胞，而達爾文的自然選擇過程會促使那些能夠轉移和形成遠端腫瘤的細胞存活下來。

研究中，當他們將染色體不穩定的腫瘤細胞注射到小鼠體內時，確實發現，這些細胞比「染色體不穩定性被抑制的腫瘤細胞」更有可能擴散和形成新的腫瘤。

隨後，研究人員調查了這兩組腫瘤細胞的基因活性。結果發現，那些染色體不穩定性高的細胞中有1500多個基因活性異常升高，尤其是與炎症和對抗病毒感染的免疫反應相關的基因。

Bakhoum博士說：「我們對此感到非常驚訝，並想知道是什麼導致了這種炎症反應。」

2

把泄漏DNA「誤認為」病毒DNA

來自其他實驗室的一些近期研究也為科學家們提供了線索：不穩定的腫瘤細胞中的染色體有時會從細胞核（染色體通常「居住」的地方）中泄漏出來。這些被漏出來的、錯誤定位的（mis-located）染色體會將自己進行壓縮，形成「微核」（micronuclei）。然而，微核最終還是傾向於破裂，將裸露的DNA釋放到細胞質基質（cytosol）中。

而細胞會將這種泄露的DNA「誤認為」是一種感染病毒的信號。因為病毒在第一次攻擊一個細胞時，往往會釋放它的DNA到細胞質（cytoplasm）中。不過，人類細胞已經進化出了對抗這種病毒感染的途徑，即，利用cGAS-STING通路。一旦被激活，該通路就會觸發炎症性抗病毒程序。

DNA (green) residing in fluid outside of cells" main nuclei. Image credit: Wenjing Wu/Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Nature

Bakhoum博士和同事們分析了染色體不穩定的腫瘤細胞，結果發現，這些細胞確實含有大量的細胞溶質DNA，並且顯示了抗病毒cGAS-STING蛋白慢性激活的證據。此外，研究證實，降低cGAS-STING水平會減少炎症，阻止侵襲性腫瘤細胞被注射給小鼠後轉移的能力。

3

「逃跑」的癌細胞是如何轉移的？

在普通細胞中，由細胞核DNA泄露刺激的抗病毒反應很快就會導致細胞死亡。然而，研究人員發現，腫瘤細胞不但成功抑制了cGAS-STING響應的這一「致命原理」，同時，還能利用該響應的其他部分（other parts of the response）使自己脫離腫瘤，變得可在體內移動。

這是因為，想「逃跑」的腫瘤細胞開始時會表現得好像它們是某種類型的免疫細胞。這些免疫細胞通常由感染激活，然後快速移動到機體的感染或受傷部位。通過「借鑒」免疫細胞的這種行為，癌細胞進行了致命的免疫模仿（immune mimicry）。

4

有望對癌症藥物研發有長遠影響

研究人員估計，基於關於轉移性腫瘤性質的近期研究，約一半人類癌症轉移是通過上述途徑發生的。現在，他們正在調查阻斷這一過程的策略。科學家們認為，儘管這一發現主要是基礎科學上的進步，但也有望對癌症藥物的研發有長遠影響。

End

參考資料：1）How cancer metastasis happens: Researchers reveal a key mechanism

本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！