用蛋白作為模板和硫源構建超小的金屬硫化物用於癌症診療
金屬硫化物因其獨特的光、熱、磁屬性已被廣泛用作癌症的診斷和治療。例如Ag2S、CdS、PbS、ZnS已被廣泛用於生物成像及標記；Bi2S3、CuS、MoS2、FeS2等可以用作多模式的診療化平台用以腫瘤的診療。通常，這些納米材料的性能及生物學行為與其尺寸緊密相關，因此製備形貌、結構可控的金屬硫化物愈發重要。微波、水熱、超聲等策略均已用於硫化物的可控制備，然而這些製備方法需要在有機體系或者較為苛刻的條件（如高溫、高壓等）下進行，且得到的金屬硫化物需要進一步修飾，以提高納米材料的水溶性、生物相容性等。但後修飾往往需要繁瑣的操作且會影響納米材料的性能。因而，如何製備結構可控且無需後修飾的金屬硫化物納米材料成為目前亟待解決的問題。
基於蛋白礦化策略製備納米材料，為解決這一問題提供了思路。蛋白作為模板可以調控金屬硫化物的成核與生長。所得金屬硫化物具有良好的生物相容性且在水中具有較好的分散性和穩定性，逐漸成為製備可臨床轉化硫化物的重要手段。通常，為了促進金屬硫化物的成核，往往需要引入水溶性的硫源 (如Na2S)。由於生成的硫化物易於沉澱，水溶性硫化物的引入使得所製備硫化物的尺寸和形貌很難控制。另一方面，多數蛋白自身含有大量的硫元素，但是這些硫元素多以惰性的二硫鍵形式存在，因而在溫和條件下很難被直接利用。但在親核試劑，如OH– 存在的情況下，二硫鍵可以發生斷裂成為活性含硫負離子，這些含硫負離子可以結合相應的金屬離子，形成相應的金屬-活性絡合物。因此，含硫蛋白如牛血清白蛋白、雞蛋清等既可以作為模板，同時可以作為硫源，用來製備生物相容性良好、結構形貌可控的金屬硫化物。
圖1-1
近期，中南大學劉又年團隊提出了一種利用蛋白的雙重角色即模板和硫源來製備形貌、尺寸可控且具有良好生物相容性、穩定性的金屬硫化物的方法。該方法非常簡單，只需要將含硫蛋白與金屬鹽在鹼性條件下混合，金屬離子會被蛋白快速絡合形成金屬-蛋白絡合物。鹼性條件下，該絡合物會快速分解成熱力學穩定的金屬硫化物。由於金屬硫化物的成核與生長均發生在蛋白的內腔中，所以金屬硫化物尺寸非常小，且在水中分散性和穩定性非常好。以硫化銅的為例， CuS NPs的形成可以分為三個階段：第一個階段，Cu2+ 被蛋白快速的螯合形成紫色的BSA-N-Cu絡合物；第二個階段，鹼使二硫鍵發生斷裂併產生活性硫離子，而這些硫離子會快速結合Cu2+ 形成BSA-S-Cu絡合物；第三個階段，所形成的BSA-S-Cu絡合物快速分解成熱力學更為穩定的BSA@CuS NPs （見圖1-1b）。研究發現牛血清白蛋白包覆的硫化銅納米粒子 (BSA@CuS NPs) 可以用於在腫瘤光熱治療（如圖1-1a）。
該策略為可控制備能夠實現臨床轉化的金屬硫化物提供了一種新的方法。以往認為當金屬離子與蛋白在鹼性環境下混合時，蛋白僅僅作為模板，金屬或者金屬氧化物納米粒子是主要產物。該方法進一步推動和豐富了蛋白礦化策略，對理解蛋白在解毒重金屬離子中所扮演的角色具有重要的啟發。
本工作發表Small(DOI:10.1002/smll.201702529) 上，第一作者為中南大學化學化工學院的博士生盛劍平和王立強。
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