重磅進展！癌症化療耐藥性或可逆轉！

新聞 01-25

乾貨 | 靠譜 | 實用

化療耐葯

導讀

癌症患者在使用藥物治療一段時間之後，往往會產生耐藥性。化療耐藥性是癌症治療的一道坎，過則生不過則死。而在近日，科學家發現癌症的耐藥性竟然可逆轉！

近日，南衛理公會大學（SMU）的生物化學教授Pia Vogel和John G. Wise領導的研究人員小組利用高性能超級計算機發現了可成功逆轉卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌失敗化療的分子抑製劑，並通過實驗室實驗進一步證實。

研究結果以「Targeted inhibitors of P-glycoprotein increase chemotherapeutic-induced mortality of multidrug resistant tumor cells」為題發表在1月17日的《 Scientific Reports》上。

研究人員用分子抑製劑和傳統化療藥物聯合的方法來治療侵略性微小腫瘤，這些化療藥物本身對耐藥性腫瘤無效。Vogel說：「所有細胞都有自己的生存機制，癌細胞也不例外。我們成功確認了抑制癌細胞生存機制的分子，從而有助於增強化療藥物的有效性。我們發現的分子抑製劑能夠穿透耐葯癌細胞，促進化療藥物對癌細胞的破壞作用。這是令人無比興奮的成果，這個實驗的成功將是新抗癌藥物開發的一大助力。」

許多癌症發展至晚期，癌細胞已經對化療藥物產生了抗性，導致化療失效，從而使腫瘤得以進一步生長和擴散，患者不得不走向死亡。癌細胞為什麼會對化療葯耐葯？其關鍵是癌細胞中存在內置防禦機制，一些特定的蛋白泵可以將化療葯「泵出」細胞，從而確保癌細胞的持續存活。其實這些蛋白泵在機體中普遍存在，而耐葯癌細胞中的「泵」無論數量還是功能都比正常細胞高一個層次，自然不怕化療葯的毒性作用了。

最常見的蛋白泵是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐葯蛋白BCRP。初次化療時，癌細胞中的蛋白泵並不活躍，因此化療可以進入大部分腫瘤細胞進行破壞，帶來令人滿意的治療效果。但是，化療往往不能「全殲」癌細胞，在「漏網之魚」中，化療藥物就會引起癌細胞結構和功能改變，導致蛋白泵快速增加，從而開啟自我保護模式，使接下來的化療效果不佳甚至失效。

P-gp抑製劑逆轉紫杉醇或長春鹼的耐藥性

Wise和Vogel發現的分子抑製劑成功地停止了蛋白泵的作用，這些分子能夠有效地恢復癌細胞對化療葯的敏感性，使癌細胞即使被化療葯虐了千百遍，還是每次都待化療葯「如初見」。而且研究數據表明這些分子並無癌症特異性，對P-gp和BCRP皆有效，因此它們可用於不同癌症的治療。

為了測試這些分子抑製劑是否具有實用性，研究人員使用了大量的化療藥物進行實驗，發現如果癌細胞中的蛋白泵沒有被抑制的話，化療藥物便無法殺死這些癌細胞。Wise說：「當一個細胞死亡時，它會有一些形態變化。在顯微鏡下，通過適當的染色，我們能發現蛋白泵抑制的高度耐葯的癌細胞確認死亡。這就說明只要確實抑制了這些蛋白泵，化療藥物就可以進入癌細胞使其死亡。」

P-gp抑製劑逆轉紫杉醇耐藥性誘導前列腺癌細胞凋亡

這項實驗的獨特之處在於這些分子抑製劑也在三維微型腫瘤中進行了測試，這與平常的二維細胞培養實驗不同。在二維實驗中，每個細胞都暴露於化學治療劑，卻忽略了如何使藥物進入細胞的問題，而三維實驗有效地解決了這個問題。

眾所周知，化療是「傷敵一千自損八百」，而此次研究發現的靶向特定蛋白質的抑製劑就可以有效緩解副作用。Wise說：「P-gp幾乎可以將所有的藥物排出細胞，因此它是解決癌細胞抗藥性的關鍵。這項研究成果意味著化療將不再傷及無辜，這對個性化醫療有一些實際意義，因為我們的抑製劑並不會增加化療藥物的細胞毒性。」同時，在Wise和Vogel的實驗中，他們找到了為P-gp泵提供動力的化學能量反應。

P-gp抑製劑逆轉化療耐藥性

Vogel說：「抑製劑的動力來源是一個研究重點，因為幾乎所有的臨床試驗失敗都是因為藥物運輸問題。現在，我們完全避開了癌變蛋白質引起的抗藥性，直接瞄準癌細胞，這是令人興奮的成果。」

P-gp抑製劑增加鈣黃綠素-AM在前列腺癌球體中的積聚和滲透

研究人員發現，在計算機上模擬的1500萬種化合物中，有18萬種化合物可與癌細胞中變異的蛋白質發生強烈的相互作用，大約有0.15％的化合物能夠對癌細胞的抗藥性做出反應。據此Wise和Vogel解決了抑製劑與癌變蛋白質相互配合的問題。Wise說：「我們對篩選的化合物進行了詳細測試，從而明確地觀察到結合位點上發生的反應。」

Vogel說：「我們對這些抑製劑進行一一排除，發現了4種能抑制癌細胞抗藥性的抑製劑，而且我們採用了計算機演算法，減少了失敗的次數，也驗證了計算機所模擬的結果。」

參考資料：

1.Study: Cells of three advanced cancers die with drug-like compounds that reverse chemo failure

2.Targeted inhibitors of P-glycoprotein increase chemotherapeutic-induced mortality of multidrug resistant tumor cells

END

活動