NSCLC分子突變譜與免疫治療療效有何關聯？
編譯：腫瘤資訊編輯部
來源：腫瘤資訊
免疫治療引領了晚期NSCLC治療的重大變革，探尋最佳的免疫療效預測標誌物一直是免疫治療的重要研究課題。既往的研究提示，在NSCLC患者中，腫瘤突變負荷（TMB）與患者接受免疫治療的療效相關。近日，《JCO》雜誌發表來自紀念斯隆卡特琳癌症中心的數據，探索採用靶向NGS測序檢測患者的TMB及基因突變譜，來預測免疫治療的療效。
背景
免疫檢查點抑製劑的應用引領了晚期腫瘤治療的重大變革，如晚期NSCLC。然而，在不加選擇的人群中，免疫檢查點抑製劑治療的有效率較低，因此，非常有必要開發一個臨床實用的檢測方法，篩選免疫治療的優勢人群。目前，被FDA批准的免疫檢查點抑製劑的療效預測標誌物為錯配修復缺陷，以及NSCLC患者中PD-L1的表達。在免疫檢查點抑製劑治療NSCLC的臨床研究中，大多數研究均觀察到PD-L1表達與更好的療效相關，然而PD-L1表達並不是一個完美的預測標誌物。既往的研究顯示，在黑色素瘤，膀胱癌，NSCLC和錯配修復缺陷的腫瘤中，腫瘤突變負荷（TMB）與患者接受免疫治療的療效相關。然而，既往的研究多採用全外顯子測序（WES）來定量TMB，但目前在臨床實踐中，WES並不實用。近年來，靶向NGS測序逐步走向臨床，由紀念斯隆卡特琳癌症中心（MSKCC）開發的基於雜交捕獲的NGS檢測（MSK-IMPACT）目前已經檢測了上萬例的癌症標本。
本研究假設，採用靶向NGS測序來計算患者的TMB，可以預測NSCLC患者免疫治療的療效。為驗證這一假設，我們採用靶向NGS檢測了240例接受抗PD-1或PD-L1單抗治療的NSCLC患者。其中，部分患者同時接受了WES，以探索兩種方法計算的TMB直接的相關性。此外，研究同時分析了患者的其他分子特徵，如拷貝數變化，特定基因的變異與免疫治療療效的相關性，以及TMB與PD-L1表達的關係。
方法
研究入組了2011年4月至2017年1月在MSKCC接受抗PD-1或PD-L1單抗（可聯合CTLA-4單抗治療）的NSCLC患者，採用RECIST 1.1標準平均療效。同時根據患者的療效分為持續臨床獲益組（durable clinical benefit，DCB：包括CR，PR和SD>6個月的患者）；無持續獲益組（NDB：包括SD?6個月和PD的患者）。所有入組的患者均接受了MSK-IMPACT測序：其中，56例患者檢測了341個癌症相關基因；164例患者檢測了410個癌症相關基因；20例患者檢測了468個癌症相關基因。49例患者同時接受了MSK-IMPACT測序和WES測序。86例患者的腫瘤組織標本可以進行PD-L1表達檢測，分別採用22C3（n=24），28-8（n=10）和E1L3N（n=50）抗體檢測腫瘤細胞膜上PD-L1的表達。
結果
1. 突變負荷和體細胞分子特徵與免疫治療療效的關係
自2011年起，共759例NSCLC患者接受了抗PD-1或PD-L1單抗單葯或聯合CTLA-4單抗治療，其中398例（52%）患者接受了MSK-IMPACT測序。在測序的患者中，240例患者可進行療效評估（佔總體治療人群的32%，占測序人群的60%），並納入最終分析。對比總體治療人群可分析人群的基線特徵，沒有統計學差異。240例患者中，共49例（20%）患者取得CR或PR，69例（29%）患者屬於持續臨床獲益人群，患者的中位TMB為7.4SNVs/Mb（範圍：0.8-91.8 SNVs/Mb）。
為探索靶向NGS測序是否可以準確計算TMB，研究者比較了採用MSK-IMPACT和WES兩種方法計算的TMB，結果顯示，49例同時接受兩種方法檢測的患者，計算的TMB高度相關（rs=0.86；P
圖1A. 靶向NGS測序和WES測序檢測到的TMB的相關性；1B. 不同療效組患者TMB的比較
採用不同的TMB cut-off值對患者進行分組，評估其與療效的關係，結果顯示，當採用4分位法分組時，隨著TMB的增高，患者的DCB和PFS更優，如下圖1C和1D。此外，TMB高於總體人群中位數的患者，DCB率和PFS均顯著更優，DCB率分別為38.6% vs 25.1%；P=0.009；PFS HR=1.38；P=0.024。然而，單獨分析本研究中心未接受免疫治療的患者，TMB與患者的預後呈負相關。此外，研究者進一步分析了患者拷貝數變異的基因頻率（FGA）與免疫治療療效的關係，結果顯示，DCB組的患者，FGA最低；而NDB組的患者FGA最高，中位FGA高於未接受免疫治療的患者（中位FGA分別為0.16 vs 0.11；P=0.007），見下圖1E。雖然FGA與免疫治療的療效呈負相關，然而FGA與TMB卻呈中等程度的正相關。
圖 1C. TMB與DCB率的關係；圖1D. TMB與PFS的關係；圖1E. FGA與DCB率的關係
2. 基因變異與免疫治療療效的關係
研究者進一步分析了單個基因的變異與免疫治療療效的關係。首先分析了NSCLC常見驅動基因的突變與免疫治療療效的關係，KRAS突變最常見（n=83）， KRAS突變人群的DCB率與總體人群相當（36%，見圖2）。EGFR突變人群中，DCB率減低，為7%。在DCB組患者中，EGFR突變率顯著低於未接受免疫治療的對照人群（P=0.013）。在NDB組患者中，STK11的突變率顯著高於未接受免疫治療的對照人群（P=0.007）。研究提示，MDM2/MDM4基因擴增與免疫治療的超進展有關，在本研究隊列中，共8例患者檢測到MDM2/MDM4基因擴增，與總體人群相比，這8例患者的PFS無顯著差異（P=0.44）。
圖2. NSCLC中常見的基因突變與免疫治療療效的關係
3. PD-L1表達與TMB的關係
共84例患者進行了PD-L1表達檢測，其中43例（51%）患者PD-L1表達>=1%。與既往的研究結果相似，PD-L1表達與更好的PFS相關，PD-L1表達0% vs >=1%；HR=0.526；P=0.011。PD-L1表達與TMB無相關性（P=0.08），見圖3A；PD-L1表達與FGA也無相關性，見圖3B。將PD-L1和TMB分別作為連續型變數進行分析，兩者中預測患者DCB上有相似的預測效能，TMB AUC為0.601；PD-L1 AUC為0.646，見下圖3C。綜合分析兩者，TMB大於總體人群中位數以及PD-L1表達>=1%的患者，DCB率大於50%，然而僅滿足其中1條的患者，DCB率更低，見下圖3D。研究者同時分析了單個基因的變異與PD-L1表達的關係，根據PD-L1表達水平（?1% vs
圖3A. PD-L1表達與TMB的相關性；3B. PD-L1表達與FGA的相關性；3C. TMB和PD-L1表達用於免疫治療療效預測的效能；3D. TMB和PD-L1不同分類患者，免疫治療的療效
結論和討論
目前，免疫治療已成為晚期NSCLC治療的重要手段，本研究採用靶向NGS測序，檢測患者的分子突變譜，發現最有可能從免疫治療中獲益的患者。結果顯示，TMB可以預測患者的免疫治療療效，其預測作用不受PD-L1表達影響；結合分析患者的其他分子特徵，有望更好的預測患者的治療療效。基於本研究的思路，未來，整合患者DNA測序，轉錄組，蛋白表達譜，T細胞受體多態性及其他可能因素等，有望實現精準免疫治療。
參考文獻
Molecular Determinants of Response to Anti–Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti–Programmed Death-Ligand (PD-L)-Ligand 1 Blockade in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. Published at jco.org on January 16, 2018.
責任編輯：腫瘤資訊-斐斐
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