NG：基因突變導致肥胖？
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解析作者 唧唧堂組織行為研究驛站：Chanda 婉揚； 審校編輯Ernest
本文是針對《嚴重肥胖與ADCY3基因突變有關(Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity）》的一篇論文解析，該論文於2018年1月8日發表在《Nature Genetics》上，作者為Sadia Saeed，Amélie Bonnefond，Filippo Tamanini等人。
超重和肥胖是心血管病、糖尿病、慢性腎病、多種癌症和一系列骨骼肌肉病的風險因素，已經被大量流行病學研究結果證實，但全球仍然是越來越多的人面臨著肥胖的問題。根據2017年大數據調查，中國人肥胖率為17%左右，其增長的速度非常快，特別是在青少年中增長的速度比較快。肥胖已經成為了社會問題。
從食物供應不足的遠古時代起，人類的基因一直致力於將食物代謝為的糖類轉化為脂肪儲存在皮下以備不時之需。隨著社會的發展和時代的進步，絕大部分人們不需要再為食物擔心，然而基因還無法適應如此快速的發展從而使得人類依舊不斷將攝入的多餘糖類轉化為脂肪，不停地在皮下積累著脂肪，因而肥胖狀況愈加嚴重。然而最近，研究人員發現：肥胖還有可能是基因突變導致的。
實驗過程及結果
研究人員對巴基斯坦旁遮普省一個近親家族中的138名嚴重早發性肥胖症患者及117名家庭成員進行了全外顯子組測序（WES）。此外，研究人員還對一個非同族的歐洲-美國血統肥胖家庭兒童進行了外顯子測序。同對巴基斯坦族群的研究一樣，研究人員也對格陵蘭島（Greenland）上的因紐特人進行了外顯子組測序研究。
研究人員經過對巴基斯坦族群進行外顯子組測序，鑒定出四名來自三個不相關家族的嚴重肥胖兒童，具有之前從未發現的ADCY3（腺苷酸環化酶3，Adenylate cyclase3）純合突變（包括一個移碼突變、一個剪接位點突變和非同義錯義突變）。
經過對非同族的歐洲-美國血統肥胖家庭兒童進行的外顯子測序發現了一個影響ADCY3的複合雜合突變。研究人員指出，ADYC3中所有這些突變位點都是高度保守的，這表明它們具有進化意義，而且這些突變都可能會影響ADYC3蛋白的功能。研究人員在格陵蘭人群中同樣發現了ADCY3遺傳變異，這些突變導致ADCY3相關RNA表達的降低，而且其與肥胖症和Ⅱ型糖尿病風險顯著增加有關。
研究證明，肥胖人群中的ADCY3（腺苷酸環化酶3）發生了突變後，致使ADCY3基因發生突變，導致編碼的蛋白髮生異常。該基因突變後，引起與飲食控制、嗅覺等相關功能異常，繼而導致肥胖，並增加Ⅱ型糖尿病的風險。值得注意的是，攜帶這種隱形基因突變的患者其肥胖發生率大大增加，而存在這種基因突變的孩童，往往會出現極為嚴重的肥胖。
討論
在早期對ADCY3基因進行的研究發現，缺乏這種基因的老鼠會不斷變胖，而最關鍵的是，其嗅覺也會出現問題。在進一步研究中，研究者發現在嗅覺缺失的人類患者中，也發現了類似的變胖情況，這使得研究者們發現了肥胖和ADCY3基因突變之間的關聯。
本次研究的對象是巴基斯坦地區的兒童，因為該地區近親結婚的比例很高。血緣關係密切的父母更可能攜帶相同的基因突變，所以孩子很可能從父母雙方得到隱形的突變基因，從而表達出肥胖的特質。選擇因紐特人的原因也是相同的，雖然因紐特人並沒有近親結婚的傳統，但是這一種群群體量很小，所以近親結婚的可能性會增加。
通過基因組測序技術，研究人員發現了和肥胖有關的特定基因ADCY3的突變，ADCY3（腺苷酸環化酶3）蛋白和MC4R（黑色素皮質素受體）共同定位於下丘腦某些神經元的初級纖毛（primary cilia），這些神經元影響著大腦的能量穩態和攝食行為，而這些初級纖毛影響著神經元之間的信號傳導，ADCY3蛋白和MC4R蛋白則又是相關信號傳導的重要物質，可以幫助調節多種激素，而這些激素則可以幫助調節食物攝取等生物功能。
如果出現了影響這種蛋白質功能的基因突變，它所編碼的蛋白質就會異常，進而會影響下丘腦有關能量穩態和攝食行為的信號傳導，從而失去了正常的功能。失常的蛋白質和糖尿病、食慾旺盛、甚至嗅覺異常都有關聯，從而導致嚴重的肥胖，並且增加Ⅱ型糖尿病的風險。在研究人群中，有超過30%的肥胖和ADCY3基因的隱形突變有關。
研究者們補充道: 肥胖並不像人們常說的那樣，總是因為暴飲暴食和缺乏運動引起的。反而基因和肥胖之間存在著人們未知的某種聯繫，而這個領域需要大家的積極探索。
參考文獻：
Sadia Saeed，Amélie Bonnefond，Filippo Tamanini. et al.(8 January 2018)Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity. Nature Genetics.
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