PD-1免疫治療藥物引發抗癌領域的新變化
作為一種新興的腫瘤治療方法，免疫治療通過激發免疫系統自身活性去殺傷腫瘤細胞，其在各癌種後線治療中的療效令人振奮，同時也強有力地衝擊傳統治療的一線地位。
目前，已經上市的免疫治療類藥物主要包括PD-1 單抗（Opdivo、Keytruda）及PD-L1單抗（Atezolizumab）等。雖然這些藥物在國內還未上市，但是對很多經歷過多線治療、已經無更好選擇的患者來說無疑是最後一根救命稻草。因此目前臨床上很多患者在使用免疫治療，同時也提出了許多實踐性問題。
免疫治療PD-1藥物治療癌症的原理
簡單來說，腫瘤免疫治療是通過激活人體自身被腫瘤抑制的免疫細胞來消滅腫瘤細胞。在人體的免疫系統中，有一種重要的免疫細胞叫做T細胞，在外界有害物質侵入人體時，T細胞通常會誘發免疫反應，從而消滅異物。
PD-1抑製劑的應答機制
但是為了避免T細胞在不必要的時候被頻繁激活，它自身有著複雜的調節機制，在T細胞的表面上存在著兩類蛋白，一類在受到刺激後會引起免疫反應，另一類在受到刺激後會抑制免疫反應。這兩種機制共同作用，相互調節，維持著人體免疫系統的平衡。然而狡猾的腫瘤細胞會打破這種平衡，它們的表面有一種結構，可以與T細胞表面抑制免疫反應的蛋白相結合，從而抑制T細胞正常的殺滅有害物質的功能，逃過人體的免疫系統。腫瘤細胞的這種特性叫做腫瘤的免疫逃逸。
免疫治療的臨床效果
一般來講PD-1類藥物的有效率在20%左右。對於PD-L1高表達的患者可能會達到45%，存在dMMR突變的患者約可達到40%。經典性霍奇金淋巴瘤使用免疫治療有效率可達90%。
另外，與歷史數據相比，PD-1類藥物的五年生存率數據也非常驚艷。
PD-1藥物提高晚期癌症患者五年生存率
免疫治療的聯合使用
很多患者都會問這樣一個問題，免疫治療可以與傳統治療聯用嗎？答案是肯定的。
儘管已成功躋身腫瘤治療界當紅新星，但PD-1/PD-L1從來都不走「一個人戰鬥」的高冷路線，而是很友好地與其他治療方式協同作戰。
另外一個很現實的因素是，總體有效率偏低是免疫治療目前無法迴避的一個現實問題。因此，越來越多的研究者致力於將PD-1/PD-L1的治療與其他常規癌症治療手段相結合的研究，以期為患者提供更好的治療效果。
目前，免疫治療聯合化療、聯合放療、聯合靶向治療、聯合免疫激動劑、聯合CTLA-4等等療法都在臨床試驗中交出令人滿意的答卷，取得1+1＞2的喜人效果。
需要特別指出的是，聯合治療效果雖然值得期待，但副作用相應也會增加，須在醫生的嚴密監控下使用。另外，免疫治療是否需要聯合使用以及聯合哪種療法也需要由專業的醫生根據患者的實際情況來判斷。
可預測免疫治療療效的生物標記物
很多患者使用免疫治療都抱著試一試的態度，事實上免疫治療的療效並非全靠「碰運氣」，有些生物標記物可以預測療效。
比如說，PD-L1表達水平越高，免疫治療療效越好；腫瘤細胞基因突變越多（腫瘤突變負荷越高），越容易被免疫細胞識別，免疫治療發揮療效的可能性越大；帶有錯配修復缺陷（dMMR）或微衛星不穩定性高（MSI-H）的實體腫瘤使用免疫治療效果更高。
免疫治療獨有的困惑——假性進展
許多接受免疫治療的患者都會遇到這樣的情況：腫瘤不但沒有縮小，反而增大了。於是，患者心裡開始打鼓了。疾病進展了？治療失敗了？
事實上，患者遭遇的可能是「假性進展」，即腫瘤病灶減小之前先增大的一種現象。這是因為注射了PD-1/PD-L1抑製劑之後免疫系統活化，大量的T細胞和免疫調控細胞湧入腫瘤病灶區域。在影像學上表現為腫瘤陰影面積增大，但事實上這種增大來源於免疫細胞的聚集，而不是腫瘤細胞的複製。再堅持一段時間，腫瘤很可能就會縮小。
此時，正確的做法是先判斷這種進展是假性進展還是真正的疾病進展？如果是假性進展，可以選擇繼續用藥；如果確屬疾病進展，就要對治療方案進行重新評估或選擇了。
另外，免疫治療起效相對較慢。一般建議首次接受PD-1治療3個月後再進行評估。如果使用過程中不出現疾病進展或者很嚴重的無法耐受的副作用，目前臨床試驗的經驗推薦連續使用2年。
免疫治療也會耐葯嗎
作為一種免疫藥物，PD-1抑製劑靶點位於正常的免疫細胞，通過增強和動員免疫系統來治療腫瘤，因此從這一方面來講，PD-1抑製劑與靶向葯的治療機理有著根本的不同。
免疫類藥物有一個很顯著的特點，一旦起效，療效將會持續較長時間。但免疫治療確實也存在著對免疫系統作用時間長短的問題，也就是說經過一年或者幾年的使用，PD-1抑製劑可能對免疫系統的調節不再起作用。這時，可能需要選擇其他治療方式。當然，最終選擇哪種方案還要醫生根據患者的實際情況來進行判斷。
免疫治療的副作用及其管理
免疫治療和傳統治療相比毒副作用相對較小，一般以乏力、發熱、腹瀉等為最常見，以O葯、K葯為例。
Opdivo2015年4月新版說明書
Opdivo的常見副作用和可能副作用
Keytruda使用說明書2015年第三版
Keytruda的常見副作用和可能副作用
如果患者在使用過程中副作用癥狀不明顯，可不進行干預，但如果不適癥狀嚴重，則必須要諮詢有相關經驗的醫生，使用激素減輕癥狀甚至終止用藥。
免疫治療可防止複發
2017年10月，FDA授予Opdivo補充生物製劑許可申請的優先審評資格，用以治療在完全手術切除後具有複發高風險的黑色素瘤患者。這是PD-1/PD-L1類藥物的第一個用於預防腫瘤複發的申請。
這標誌著PD-1/PD-L1藥物開始向預防腫瘤複發領域進軍，相信更多的免疫治療藥物將加入到預防腫瘤複發的隊伍中去，更多的腫瘤患者將會從中受益。
免疫治療或將應用於早期腫瘤
隨著免疫治療在晚期腫瘤治療領域不斷取得各種進展，不少患者提出疑問，免疫治療能否應用於中早期癌症的治療。
2017年6月，默沙東公司公布了代號為I-SPY 2的Ⅱ期臨床試驗的結果。在局部進展期（II/III期）三陰性乳腺癌(TNBC)或激素受體陽性/HRE2陰性 (HR+/HER2-) 乳腺癌治療中的效果，相比紫杉醇聯合阿黴素和環磷醯胺的標準治療，Keytruda聯合化療可使TNBC或HR+/HER2-乳腺癌患者預計的病理完全緩解率提高三倍！
該項臨床試驗首次證實了Keytruda在中早期癌症治療的作用和療效。鑒於這一令人振奮的研究結果，Keytruda或將開闢對抗中早期癌症的戰場！另外，類似的臨床試驗在肺癌治療領域也拉開了序幕，預計將於2019年7月公布初步的試驗結果。
免疫治療向一線衝擊
免疫治療在二線治療中的優勢促使起開始逐步衝擊一線治療地位。目前，FDA已經批准Keytruda聯合化療（培美曲塞和卡鉑）用於非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療，而且不受PD-L1表達的限制，此外FDA還批准Keytruda獲得了用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌的一線治療。而Opdivo衝擊非小細胞肺癌一線治療卻慘遭失敗。這與Keytruda入選的患者是PD-L1表達≥50%的肺癌人群不無關係。
不管怎麼說，免疫治療向一線治療進軍已經成為必然趨勢。
TAG:抗癌 |