柳葉刀腫瘤：非小細胞肺癌腦膜轉移5大治療要點
導讀
腦膜轉移(leptomeningeal metastasis，LM)是晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)嚴重併發症之一，發病率低，預後差。NSCLC患者在治療過程中約40%~55%的患者會出現腦轉移，腦轉移患者中約10%為腦膜轉移。由於臨床表現不典型，早期診斷困難，易被漏診、誤診。
臨床表現
LM起病隱匿，臨床表現缺乏特異性。最常見的癥狀是顱高壓和腦膜刺激癥狀，如頭痛、噁心和嘔吐，其他如癲癇發作、無力、感覺失常、復視、聽力下降等。
腦實質受累及腦膜刺激癥狀，表現為頭痛、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征、精神狀態改變、意識朦朧、認知障礙、癥狀性癲癇發作和肢體活動障礙等；
腦神經受累癥狀，常見的受累腦神經有視神經、動眼神經、滑車神經、外展神經、面神經、聽神經等，表現為視力下降、復視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發音困難等；
脊髓和脊神經根刺激癥狀，表現為節段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟失調、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙、神經根性疼痛等。
診斷
腦膜轉移的診斷比較困難，依賴於臨床表現，腦脊液和影像學表現。
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全腦和全脊髓增強MRI
全腦和全脊髓增強MRI是評估腦膜轉移的最佳成像技術。 MRI影像學表現為軟腦膜、腦神經和脊髓病理性增強，呈現為結節狀，線狀，拱形，局灶性或瀰漫性強化。約20-30％的軟腦膜轉移患者顯示正常或假陰性的MRI。當腰椎穿刺完成進行MRI可能會發生假陽性結果，因此，MRI應該在腰椎穿刺之前完成。
在轉移性NSCLC患者中典型臨床表現為腦膜轉移瘤特徵性的MRI單獨異常增強即可診斷為腦膜轉移。增強MRI敏感性約為70-85％，特異性約為75-90％。
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CSF液體活檢
腦脊液病理學檢查是診斷腦膜轉移的金標準，重複腦脊液採樣是通過腰椎穿刺進行，首次腰穿查到癌細胞的陽性接近50%，多次腰穿能使陽性率提高到為85%～90%。為了提高靈敏度，至少需要10毫升的腦脊液。
利用新技術可能會改善NSCLC腦膜轉移瘤的診斷率。幾項研究表明，CellSearch技術鑒定CSF中的循環腫瘤細胞比傳統方法更敏感。此外，因為腦脊液細胞學診斷的敏感性較低，特別是在不能被傳統檢測的情況下，評估腦脊液循環腫瘤DNA有可能促進和補充腦膜轉移的診斷。
治療
腦膜轉移如不進行治療，生存期僅4周-6周，接受治療總的生存期可延長到3個月-6個月。鞘內注射化療和全腦放療仍是肺癌LM的傳統治療方案，但療效欠佳。治療的目的是姑息性的，包括改善神經癥狀，提高生活質量，延長生存。
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支持治療
對於顱高壓的患者需積極給予脫水降顱壓治療，可選藥物包括：糖皮質激素、甘露醇、甘油果糖和呋塞米，可減輕腦水腫，但不改善預後。對於有癲癇發作的患者，需加用抗癲癇治療。疼痛明顯患者可給予對症止痛治療。
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全身及鞘內化療
傳統的治療手段主要包括放療、全身及鞘內化療等，由於腦膜轉移屬惡性腫瘤的晚期，患者體力狀況較差，加之治療相關毒副作用大，治療效果不理想。雖然鞘內化療是一個相當有效的治療軟腦膜轉移患者的方法，但是鞘內化療仍處於小樣本研究狀態，如何選擇劑量、治療周期，及最佳治療時機，目前沒有定論。最常用的鞘內注射化學治療劑是甲氨蝶呤，阿糖胞苷和噻替哌。目前的臨床數據是可以使有效的患者好轉維持4周以上，平均生存期12周。
NSCLC化療藥物難以穿透血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），腦脊液中不能達到有效的藥物濃度。即使腦轉移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內的化療藥物濃度依然很低。
目前腦膜轉移NSCLC可選的化療藥物包括培美曲塞、長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、順鉑、替莫唑胺等。
替莫唑胺常用於治療腦膠質細胞瘤，對血腦屏障具有較好的通透性。從初步的研究結果看，肺癌LM應用替莫唑胺耐受性好，未影響生活質量。替莫唑胺與TKIs小分子藥物合用治療EGFRm-NSCLC-LM並不多見，不排除替莫唑胺與TKIs藥物協同穿透血腦屏障，發揮抗腫瘤活性，但其藥理機制及臨床療效需要進一步的探索研究。
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放療
放射治療腦膜轉移的目標是緩解癥狀，縮小轉移灶，糾正腦脊液流量。對於全腦放療是否對腦膜轉移NSCLC患者有益還沒有達成共識。一項回顧性研究顯示，與未接受全腦放療的患者相比，接受全腦放療患者的生存期顯著延長（中位生存期 10.9個月 vs 2.4個月）。而另一項回顧性研究顯示全腦放療並未給腦膜轉移NSCLC患者帶來生存獲益。
由於腦膜轉移路徑之一是沿神經周圍淋巴管及鞘逆行播散，僅照射全腦無法有效控制腫瘤，但全腦全脊髓放療，將加重包括骨髓移植在內的放射性損害，部分患者甚至可能在治療過程中發生昏迷，副作用大，所以極少應用。
此外，沒有足夠的證據表明同時使用酪氨酸激酶抑製劑和中樞神經定向放療對EGFR突變陽性或ALK重排的患者有益。
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靶向治療
分子靶向治療已經改善了NSCLC患者的臨床結局。回顧性研究提示TKIs藥物治療EGFRm-NSCLC-LM有效，中位OS可達19.2個月；並且無論在診斷LM前或診斷後接受TKIs治療的患者較未接受者，均能延長中位OS（10.9個月vs 2.3個月，P
不同的TKIs療效有差異。由於厄洛替尼的血腦屏障通過率高，在CSF中可達到有效抗腫瘤濃度，因此厄洛替尼組CSF細胞學轉陰率高，OS較吉非替尼組延長。
另外，具有更好的血腦屏障穿透力的是三代EGFR-TKI奧希替尼，對T790M突變陽性的軟腦膜轉移患者奧希替尼的療效非常好。
EGFR突變或ALK陽性非小細胞肺癌患者腦膜轉移的診斷和治療建議（點擊查看大圖）
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免疫治療
免疫治療，尤其是PD-1/PD-L1抑製劑大大改變了非小細胞肺癌的治療。然而，PD-1/PD-L1抗體（例如，nivolumab和pembrolizumab）不能輕易穿透血腦，因為它們的分子量很高（> 140000 Da），並通過全身激活免疫細胞而起作用。關於PD-1/ PD-L1抑制腦膜轉移的數據還很少，需要更多臨床試驗數據的支持。
參考文獻：
[1]Cheng H，Perez-Soler R.Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer.Lancet Oncol.2018 19(1):e43-e55.
[2]朱敏， 任雁宏， 劉艷，等. 非小細胞肺癌腦膜轉移的臨床病理特徵及預後分析[J]. 中國肺癌雜誌， 2016， 19(8):533-538.
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