FLAURA能為奧希替尼打開NSCLC一線治療的大門嗎？
2018
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本欄目由中國醫學論壇報攜手「醫統江湖」團隊聯合打造，針對國際頂尖醫學期刊發表的最新臨床研究，不定期推出來自臨床醫生和統計學家的點評觀點，為您呈現不同視角的深度解讀。
本期將為您解讀「奧希替尼對比標準治療EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的研究（FLAURA研究）」。
Part Ⅰ：研究設計
研究納入局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，主要入選標準包括： ≥18歲； WHO PS評分為0~1； 入組根據當地或者中心檢測EGFR突變情況為19del或L858R； 既往未接受全身抗腫瘤或EGFR-TKI治療； 允許穩定的中樞神經系統（CNS）轉移。根據患者的突變狀態（19del/L858R）和種族（亞裔/非亞裔）進行分層。患者按1：1隨機分配至奧希替尼組（80 mg、P.O、qd）或標準治療組（吉非替尼，250 mg、P.O、qd；或厄羅替尼，150 mg、P.O、qd），研究者對患者進行評估，每6周1次，直至進展。接受標準治療的患者，疾病進展後由中心確認存在T790M突變，可以接受奧希替尼的治療。
主要研究終點為研究者評估的無進展生存（PFS），次要研究終點包括客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、療效持續時間（DOR）、總生存（OS）及安全性等。
統計學解讀
本研究在設計上採用了目前腫瘤領域十分流行的層次設計（hierarchical design），預設了三個研究終點（PFS、OS、T790M﹢亞組的PFS），採用預設的順序依次分析，直至得到陰性結果或三個研究終點都達到陽性結果。層次設計的好處是可以在同一項研究中對多個臨床問題進行有足夠統計學效能的分析，而不用拆分α值。
研究者首先對所有人群的PFS進行統計學分析，在PFS結果陽性的基礎上再分析OS，OS的分析包含一次中期分析，α＜0.0015才能宣布OS結果陽性，否則需要等到數據足夠成熟以後對OS進行最終分析，最終OS分析的α界值是0.0496。在OS結果陽性的基礎上才能進行T790M﹢亞組人群PFS的分析。本研究PFS達到預期終點，中期分析OS雖然顯示了獲益的明顯趨勢，但仍未達到＜0.0015的界值，因此並未進行T790M﹢亞組PFS的分析。
層次設計除了需要預設分析順序外，還要求對每個研究終點都進行樣本量計算。FLAURA研究中，對照組中位PFS期預計10個月，試驗組14.1個月，HR＝0.71，需要PFS事件數359個，入組530例；試驗組中位OS期預計25個月，對照組33.3個月，HR＝0.75，在α＝0.05的情況下，319個OS事件數（60%的成熟度）可以保證72%的power；T790M﹢亞組的PFS，對照組預計中位PFS 期10個月，試驗組18個月，HR＝0.55，研究的power為72%。
在FLAURA研究的進行過程中，隨著AURA系列研究數據的不斷更新，研究者對原有研究方案進行了兩次重要的修改。
首先是允許符合條件的對照組患者在進展後可以crossover到奧希替尼組。在FLAURA研究啟動時，為了檢驗兩組之間OS的差異，是不允許crossover的，然而隨著AURA系列研究的成功，奧希替尼已經變成了T790M突變患者標準的二線治療方案，禁止crossover存在倫理上的問題，也會導致入組困難，而且患者已經可以在市場上公開獲得奧希替尼。因此在2015年4月13日，研究者修改研究方案，對照組允許符合條件的患者在疾病進展之後crossover到試驗組。但是允許crossover又會導致奧希替尼在一線的獲益被二線奧希替尼的效果所稀釋，導致OS沒有差異或者差異不能達到統計學意義，因此研究者在OS的統計分析部分增加了rank preserving structural failure time（RPSFT）等特定的統計學方法，來調整crossover對OS的影響。
第二個重要改變是對奧希替尼效果（treatment effect）的重新估計。在FLAURA研究啟動時，AURA-1研究中一線治療隊列的中位PFS還沒有達到，因此設計之初採用了較為保守的估計，HR估計為0.74（試驗組中位PFS期10個月，對照組中位PFS期13.6個月）需要事件數440個，入組人數650例。根據2014年12月2日的數據，AURA-1中60例一線患者的12個月PFS率為81%，估計中位PFS期遠超13.6個月，因此研究者將預設HR調整為0.71，需要事件數變為319個，樣本量530例。由於本研究是層次設計，PFS HR的重新估計導致樣本量減少，而研究者並沒有改變OS的HR估計，導致後面OS樣本量減少。按照原有設計進行OS分析，在80%power下需要380例死亡事件，在樣本量從650例減少到530例的情況下，如果繼續保持80%的power最終進行OS分析（累計380例死亡事件），需要的時間從第一例患者入組後的45個月延長到57個月，整個研究時間需要延長1年，大大增加了研究的成本，因此研究決定將OS統計分析的檢驗效能從80%調整為72%。之所以減少檢驗效能而不是延長研究的隨訪時間，可能是由於OS為次要研究結果，FDA沒有嚴格規定次要研究終點的power要達到80%，而且本研究允許crossover，隨著研究時間的延長，越來越多對照組的患者可能接受二線奧希替尼治療，導致奧希替尼的效果不斷被稀釋，多等一年，可能OS的結果反而更差。
由上可見，FLAURA研究的兩次重要修改從臨床和統計學角度都是十分必要的，也是成功的，但是修改研究方案的重要內容是牽一髮而動全身的，必須有充分的理由，而且必須從全局出發，對各個部分進行相應修改，保證研究方案的科學性。
Part Ⅱ：研究結果
共入組556例患者，奧希替尼組中位治療時間為16.2個月，標準治療組為11.5個月。兩組分層因素得到了很好的均衡：亞裔人群均佔62%，EGFR突變狀態均為19del為主（63%）。其餘特徵在兩組間均衡分布。
主要研究終點為研究者評估的PFS，556例患者共發生342個事件數，成熟度為62%。兩組中位隨訪時間為15個月及9.7個月。Kaplan Meier曲線在第一次評估（第六周）時即有明顯的差距。
包括性別、年齡、種族、吸煙史、是否有腦轉移、PS評分及EGFR突變類型等。森林圖顯示不同亞組都有獲益，HR均在0.4~0.6。尤其值得注意的是，接受奧希替尼和標準治療的患者發生CNS進展的事件分別為17例（6%）對42例（15%），說明奧希替尼對腦轉移的控制明顯好於標準治療。
包括ORR（奧希替尼對標準治療：80%對76%，P＝0.24），DCR（97%對92%，P＝0.01）及DOR（17.2個月對8.5個月）。腫瘤病灶的平均大小改變，奧希替尼組為縮小54.7%，標準治療組為縮小48.5%（P＝0.003）。
中期分析時兩組共發生141個事件（即患者死亡），成熟度為25%，HR為0.63，P＝0.007。以目前的成熟度計算，統計學顯著性所需閾值為P＜0.0015，尚不能得出OS有差異的結論。
兩組最常見的不良反應包括皮疹或痤瘡性皮炎、腹瀉及干皮病。3級以上不良反應、嚴重和致命不良反應在兩組相差不大，但評估者均不認為與奧希替尼治療相關，一例致命性腹瀉可能由於標準TKI用藥引起。奧希替尼的特殊毒性——心臟毒性（表現為心電圖QT間期的延長）發生率為10%，較標準治療高一倍。總而言之，奧希替尼治療的安全性和標準治療相當，而且不良反應所致的治療中斷髮生率更低（13%對18%）。
臨床解讀
既往研究顯示，奧希替尼能更好地穿透血腦屏障。這一發現轉化為臨床獲益，AURA系列研究結果很好地體現了這一點。
在AURA擴展研究中，腦轉移亞組就有獲益；AURA2研究中奧希替尼組腦轉移患者的ORR達到了69%；AURA3研究中，腦轉移患者的中位PFS期在奧希替尼組為8.5個月，是化療組的2倍。2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的AURA3腦轉移亞組中，奧希替尼組ORR為70%（21/30），化療組為31%（5/16），腦轉移患者的DCR分別為93%和63%。
在FLAURA研究中，奧希替尼對腦轉移亞組同樣顯示出明顯的療效，中位PFS期達到15.2個月。
專門為腦轉移、腦膜轉移而設計的BLOOM研究也非常令人關注。這是一項Ⅰ期研究，主要評估第三代TKI（AZD3759和奧希替尼）在腦轉移患者中安全性、耐受性和初步抗腫瘤療效。ASCO 2017公布了隊列1的數據：21例EGFR突變伴腦膜轉移的患者，中位DOR為18.9個月，腦磁共振成像（MRI）評估有9例（43%）患者獲得腦膜轉移緩解；腦脊液（CSF）評估有6例（30%）是經確認的CSF緩解。
所以第三代TKI在腦轉移、腦膜轉移的患者中療效明顯，對NSCLC腦轉移的患者而言無疑提供了一個有希望的選擇。
統計學解讀
第三代TKI相比於一代和二代TKI在PFS和毒性方面具有優勢，但是最終決定其是否可以成為一線治療的首選，還是取決於OS結果。
雖然FLAURA研究允許crossover，且在允許crossover的情況下幾乎所有TKI一線治療NSCLC的Ⅲ期研究都沒能觀察到具有統計學意義的OS獲益，但是FLAURA研究很有可能打破這一規律。
首先，現有結果顯示了奧希替尼組存在明顯的OS獲益趨勢，而且PFS和OS曲線都顯示隨著隨訪時間延長，兩組曲線分開得越明顯。Crossover對奧希替尼生存獲益的稀釋作用可能有限，在對照組的277例患者中，206例（74%）已經進展或死亡，但是只有129例（47%）有機會接受二線治療，其中僅48例（17.3%）符合crossover的條件並接受後續的奧希替尼治療。
其次，本研究預設OS的HR為0.75，power為72%，目前HR為0.63（P＝0.007），即使稀釋到0.70，也是有足夠的power來檢測到OS的差異，而且最終OS的統計學分析只要求P＜0.0496。倘若最終HR落在0.70附近，對應的OS獲益超過10個月。因此FLAURA研究的最終OS結果對於一線TKI的選擇具有重要的指導意義，如果最終能觀察到有臨床意義和統計學的OS獲益，或許可以為一線TKI的選擇提供重要的依據；如果不能，是否將奧希替尼作為一線首選仍然存在爭議。
關於EGFR-TKI
第一代酪氨酸激酶抑製劑（TKI）以吉非替尼和厄洛替尼為代表。IPASS研究首次證明EGFR突變狀態是肺癌患者對吉非替尼療效的強預測因子，奠定了肺癌分子靶向治療的基石。隨後的一系列研究如First-SIGNAL、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE等相繼證實，存在EGFR突變的肺癌患者接受EGFR-TKI療效顯著優於傳統化療，一線治療的中位PFS期可達9~13個月，ORR為60%~85%，且不良反應及生活質量要顯著優於化療。基於以上結果，EGFR-TKI成為EGFR基因敏感突變陽性的晚期NSCLC的標準一線治療。
第二代TKI的代表藥物為阿法替尼和達克替尼，主要研究有Lux-lung 7、ARCHER 1017及ARCHER 1050。相較一代TKI，二代TKI的中位PFS期可延長至11~15個月，但是毒副反應也增加。不可忽視的是，儘管使用第一代和第二代TKI有效延長了患者的生存，但有50%~60%的患者會獲得性耐葯，即T790M突變，TKI對獲得性耐葯突變後的患者不再有效。
為了克服獲得性T790M突變耐葯的問題，第三代TKI應運而生，代表藥物為奧希替尼、CO1686及HM61713等。主要研究有奧希替尼的AURA系列研究及FLAURA研究，CO1686的TIGER研究及針對腦轉移、腦膜轉移的BLOOM研究。這些研究的結果顯示，第三代TKI進一步延長PFS期至18個月，尤其重要的是對獲得性耐葯突變的患者有明顯療效，腦轉移患者也同樣有生存獲益。
關於奧希替尼
奧希替尼臨床研究從2013年開始，2015年4月，AURA研究Ⅰ期結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》（N Engl J Med）；同年11月，基於AURA研究數據，美國食品與藥物管理局（FDA）批准奧希替尼上市，奧希替尼成為首個獲批上市用於經EGFR-TKI治療失敗後病情進展的T790M突變陽性NSCLC的靶向葯。從正式開始臨床研究至獲批上市，僅僅用了2年半時間。一年後，在第17屆世界肺癌大會（WCLC）現場，奧希替尼的首項隨機Ⅲ期臨床試驗AURA3研究結果正式公布。2017年3月22日，奧希替尼獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准，中文商品名泰瑞沙。
2017年9月9日，在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會現場，奧希替尼第二項Ⅲ期臨床試驗FLAURA研究結果正式公布。不到一個月，美國國立綜合癌症網路（NCCN）肺癌臨床實踐指南就進行了更新，將奧希替尼列入EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC一線治療的推薦方案。
關於AURA研究
AURA系列研究包括AURA、AURA2和AURA3。
AURA研究分為兩個階段，第一階段為Ⅰ期研究，評估劑量爬坡各組的安全性和耐受性；第二階段為劑量擴展研究，評價奧希替尼的有效性、安全性及葯代動力學。入組人群包括第一代EGFR-TKI治療失敗的患者（含T790M陽性和陰性患者）。總體ORR為51%，T790M陽性和T790M陰性的患者有明顯的差異，分別是61%對21%，中位PFS期為9.6個月對2.8個月。
AURA2研究是一項單臂Ⅱ期研究，旨在評估奧希替尼的安全性和耐受性。入組人群全是既往接受TKI治療後進展的T790M陽性NSCLC患者，中位隨訪13.3個月後，ORR為70%，主要不良反應包括肺栓塞、心電圖QT間期延長及中性粒細胞減少等。
AURA3研究是奧希替尼的第一項Ⅲ期研究，對比培美曲塞聯合鉑類化療方案，納入了既往接受EGFR-TKI治療疾病進展的T790M突變陽性患者，以PFS為主要研究終點。結果顯示，接受奧希替尼治療的患者中位PFS期為10.1個月，ORR為71%，而對照組即接受標準化療方案的患者，兩個研究終點分別是4.4個月和31%。更重要的是，這一獲益在腦轉移患者中同樣存在，即奧希替尼組患者的PFS期明顯高於標準化療組（8.5個月對4.2個月），而且3級以上不良反應在奧希替尼組更低。
AURA系列研究證明奧希替尼對T790M突變的患者有明顯療效，PFS和ORR顯著高於非T790M突變患者，這為後續的FLAURA研究奠定了堅實的數據基礎。
作者 梁斐 王靖雯（醫統江湖團隊）
編輯 豆豆（中國醫學論壇報）
審閱 朱驥（醫統江湖團隊）
