三陰性乳腺癌相關信號通路和靶向治療
三陰性乳腺癌占乳腺癌總確診的15-20%，雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體表達均為陰性，具有獨特的生物學特徵和臨床病理特徵，其5年生存率約70%，年輕女性多發，臨床上容易複發、轉移，預後較差。臨床上常規的治療方法，如內分泌治療、化療等由於耐藥性受到限制，臨床上亟需新的治療方法。基因測序技術的進步以及研究的深入，為三陰性乳腺癌的診治帶來了新的思路。
一項來自21個研究中心的乳腺癌患者基因表達譜分析的數據集將三陰性乳腺癌分成7個亞型：基底細胞樣(basal-like，BL)、間充質樣(mesenchymal，M)、間充質幹細胞樣(mesenchymalstem-like，MSL)、腔面雄激素受體表達型(luminal androgen receptor，LAR)、免疫調節型(immunomodulatory，IM)和不穩定型(unstable，UNS)，其中BL又分為BL1和BL2型。
TNBC的亞型分類及命名
酪氨酸激酶受體(RTKs)信號通路、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調節激酶(ERK)信號通路、磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳動物靶標雷帕黴素(PI3K/AKT/mTOR) 信號通路、DNA損傷應答機制相關信號通路、J a n u s 激酶和信號轉導與激活轉錄(JAK/STAT)信號通路是與三陰性乳腺癌相關的主要信號通路。
一些針對EGFR的藥物已經在臨床上應用，儘管取得了一些初步成效，這些藥物在臨床上的應用仍有限。AKT和人表皮生長因子受體3(HER-3)信號通路由於負反饋被激活可導致EGFR單克隆抗體西妥昔單抗耐葯。西妥昔單抗聯合化療藥物和PARP抑製劑可以完全根除乳腺癌幹細胞，觀察200多天沒有複發，證明儘管單葯耐葯，聯合治療仍能獲得滿意的結果、抗EGFR治療依然有效。貝伐珠單抗是VEGF的特異性抑製劑，Ⅲ期臨床試驗還研究發現，貝伐珠單抗聯合紫杉醇化療可在很大程度上延長患者的無進展生存期 (從5.9個月提高到11.8個月)。MEK1/2抑製劑在實體腫瘤Ⅰ期臨床試驗中取得的療效甚微，這是因為MEK1/2抑製劑在滅活MAPK的同時激活了RTKs信號通路。一些TNBC細胞還具有磷脂醯肌醇-3-羥激酶(PI3K)和MEK雙激活通路，所以必須同時用兩個通路的抑製劑才有可能抑制腫瘤細胞。GSK1120212臨床試驗正在驗證MEK聯合其他靶點的抑製劑及化療藥物來治療TNBC。PI3K/AKT/mTOR信號通路抑製劑聯合化療可以延長轉移性TNBC患者的PFS，另外PI3K被抑制的TNBC對PARP抑製劑更加敏感，表明可以將PI3K抑製劑和PARP抑製劑聯合應用。和單純化療組相比，PARP抑製劑能夠明顯的提高患者的中位OS(7.7個月vs 12.3個月)和無病進展生存(DFS)時間(3.6個月vs 5.9個月)。臨床前研究發現在小鼠乳腺癌模型中敲除JAK3，可導致腫瘤生長受限和對化療藥物敏感。JAK2抑製劑BSK805能夠明顯影響腫瘤移植模型腫瘤形成以及消滅幹細胞樣腫瘤細胞。進一步驗證了JAK2/STAT3信號通路是腫瘤形成的驅動因素。
總之，目前研究顯示三陰性乳腺癌靶向藥物單一或多個聯合或聯合化療等應用可能可以獲得較滿意的臨床緩解率，但這些目前僅是臨床前研究，到真正應用到腫瘤患者身上還有相當長的時間，未來的趨勢可能要對患者進行基因測序分型，對三陰性乳腺癌進行分子分型，以便選擇合適的靶向藥物或聯合治療方案。
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