晚期NSCLC伴腦轉移患者治療策略的選擇
南昌大學第二附屬醫院 腫瘤內科 蔡婧
【病史概述】
女性，黃某，55歲，右側肢體麻木伴無力4個月。.
既往史：否認高血壓病、冠心病及慢性支氣管炎等病史。
個人史：無有毒有害物質接觸史，無吸煙嗜酒史。
查體：PS評分1分，全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯乾濕性啰音及胸膜摩擦音。心前區無隆起，無心包摩擦感，心界不大，心率80次/分，心律齊，心音正常。
2014-12-25 顱腦MRI平掃+增強：
1、雙側大腦半球及左側丘腦底部多發異常強化結節，考慮多發轉移瘤可能性大；
2、腦內多發缺血灶。
2014-12-26 CT示：
右肺中葉可見一形態不規則形軟組織腫塊，邊界清楚，約7.3×4.6 cm，病灶不均勻性明顯強化，中葉支氣管通暢，遠側片狀模糊陰影。肺門無增大，縱隔未見腫大淋巴結。
雙側大腦半球及左側丘腦底部多發異常強化結節，考慮多發轉移瘤可能性大。
2014-12-29 行經皮肺穿刺活檢病理示：（右肺中葉）中分化腺癌。
EGFR基因檢測：19外顯子缺失突變
【一線治療方案】
2016-07-01 請磁共振會診： L1、L2骨質破壞，考慮轉移瘤。
2016-07-01 院外影像學會診CT片：右肺中葉支氣管閉塞伴結節，考慮周圍型肺癌伴阻塞性肺炎可能性大。較上次2016-01-30片右肺多發新增結節，建議隨訪排外轉移。
2016-07-04 行骨放療，PTV-C：3000cGY/10F/12D，PTV-G：3500cGY/10F/12D。靶區包括：L1、L2椎體及其周圍軟組織腫塊等。
【二次活檢】
2016-07-13再行肺穿刺活檢術。
病理示：浸潤性癌。
免疫組化：癌細胞：CK7（+）、TTF1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、ALK-D5F3（-）、Ki-67約40%（+）。
2016-07-19 EGFR基因突變檢測：19外顯子缺失突變+T790M 突變型，考慮繼發性耐葯。
建議患者改服奧希替尼或行化療。
【二線治療方案】
2017-01-03 再次入院複查胸、腹部CT平掃+增強：雙肺轉移瘤較前增多增大，原發灶控制可。
科室開展奧希替尼治療肺癌晚期項目（ARTRIS研究），患者報名入組。
【再次活檢】
病理報告提示：（肺）腺癌。
癌細胞 TTF1（+）、NapsinA灶性（+）、CK7灶性（+）、P63（-）、P40（-）、ALK-D5F3（-）、Ki-67約80%（+）。
基因檢測： EGFR基因突變檢測：19外顯子缺失突變+T790M 突變，考慮繼發性耐葯，與2016-07-19基因檢測結果一致。
入組ARTRIS研究。
【三線治療方案】
目前患者還在治療中，一般情況較好。
【總結】患者治療策略一覽
1
一線治療：2015-01開始：一代EGFR-TKI，PFS 17個月；
2
局部治療：2015-02-02開始：全腦放療；2016-07-04開始：行骨放療。
3
二線治療：2016-07-29開始：培美曲塞二鈉0.7 g/qd+卡鉑400 mg/qd，4個周期，PFS 5個月；
4
三線治療：2017-01開始：奧希替尼 80 mg/qd，治療至今療效評價SD；
專家點評
王凱 教授
浙醫二院呼吸內科副主任、肺癌診治中心常務副主任
目前，第一代EGFR-TKI已經獲批用於EGFR突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準一線治療。然而，儘管患者最初對EGFR-TKI治療敏感，但繼發性耐葯仍無法避免，成為臨床迫切需要解決的問題。針對常見耐葯機制T790M 突變，第三代EGFR-TKI奧希替尼通過AURA系列研究的可靠數據，證實其克服一代EGFR-TKI耐葯具有顯著療效，成為EGFR-TKI耐葯後T790M突變晚期NSCLC患者二線治療的標準選擇。
在EGFR突變陽性晚期NSCLC 患者中，中樞神經系統（CNS）轉移率高達40%，因此肺癌腦轉移是臨床中的一大挑戰。AURA3研究在2017年ASCO年會上報告了奧希替尼治療T790M陽性晚期NSCLC 患者的CNS緩解情況。結果顯示，在30例具有≥1個可測量的CNS轉移灶的患者中，顱內緩解率為70%。奧希替尼治療CNS的中位PFS為11.7個月。這與奧希替尼治療T790M陽性晚期NSCLC患者的總體療效相一致，奧希替尼治療該類CNS轉移患者顯著優於化療。
本例患者初始基因檢測顯示EGFR 19外顯子缺失突變且伴有腦轉移，應用一代EGFR-TKI聯合全腦放療，PFS 17個月，取得了較為理想的療效。隨後發生骨轉移，疾病進展，除局部骨放療外，二次活檢與基因檢測顯示，患者EGFR 19外顯子缺失突變+T790M突變，應首選奧希替尼進行治療。由於當時奧希替尼還未在國內上市，遂患者選擇鉑類-培美曲塞雙葯化療，共治療4個周期，療效一般。幸運的是患者再次入院時，得以入選奧希替尼治療肺癌晚期的臨床研究。目前，患者還在治療中，一般狀況良好，期待在奧希替尼的治療下能夠進一步延長生命。
目前，國內外共識/指南均推薦NSCLC患者均應進行EGFR基因突變檢測，對EGFR-TKI治療失敗後的NSCLC患者應再次檢測明確T790M、MET、HER2等基因的狀態。同時，國內外共識/指南均強調對於TKI耐葯患者應先行組織活檢，血液檢測可作為有效補充。根據二次、甚至多次活檢，解析敏感突變與耐葯突變，能夠幫助醫生準確掌握患者基因突變情況，為患者選擇最合適的個體化靶向治療，使患者充分獲益。
