述評│提高對單基因遺傳自身炎症性疾病的認識

摘要

1999年始提出了自身炎症性疾病（AIDs）的概念，其主要為基因異常導致的單基因疾病，符合孟德爾遺傳規律；到目前為止，已有20多種單基因AIDs被認識。其臨床主要表現包括發熱、皮疹、漿膜炎、關節炎、腦膜炎和葡萄膜炎，也常伴有淋巴結腫大和脾腫大；幾乎所有患兒均存在炎症標記物增加，如白細胞、血小板、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）。當患兒出現上述臨床表現，無法用另一種原因解釋時（如感染或惡性腫瘤），應懷疑AIDs的可能，應儘可能進行基因檢測以明確診斷。值得注意的是，同一種基因突變可以引起不同臨床表型；另一方面，同一種臨床表型可以由多個不同的基因突變所致。對基因檢測結果的解讀要基於一定遺傳學知識基礎，密切結合臨床表型，特別是對於一些在人群中發生率很高的變異更要細心分析。

關鍵詞

自身炎症性疾病；單基因遺傳病；干擾素病；基因診斷

自從1999年發現了兩個發熱綜合征——家族性地中海熱（familial mediterranean fever，FMF）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體相關周期熱綜合征（TNF receptor-associated periodic fever syndrome，TRAPS）的致病基因，學者們提出了自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases or disorders，AIDs）的概念。以後相繼發現了甲羥戊酸激酶缺乏症（MKD）以及冷炎素（cryopyrin）相關的周期熱綜合征（CAPS）等的致病基因。隨後，由於對白細胞介素（IL）-1在炎症中起關鍵作用等炎症通路的深入認識，又發現了IL-1受體拮抗劑缺陷病（DIRA）、IL-36受體拮抗劑缺陷病（DITRA）、Majeed綜合征和多個自身炎症性骨病。由於對干擾素（interferon，IFN）通路在炎症中作用的揭示，又認識了Aicardi-Goutière綜合征（AGS）、非典型慢性中性粒細胞與脂肪代謝障礙性皮膚病和高體溫綜合征（chronic atypical neutrophilic dermatosis withlipodystrophy and elevated temperature syndrome，CANDLE）、嬰兒起病的STING相關血管病 （STING-

associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）等干擾素病（interferonopathies）。

最近由於新的基因檢測技術如二代測序（next-generation sequencing）等的應用，目前已經發現20多種單基因遺傳性AIDs （表 1）［2-3］。這些新的AIDs如自身炎症-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）缺陷與免疫失調（autoinflammation-PLCγ2-associated deficiency and immune dysregulation，APLAID）、線性泛素鏈組裝複合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）缺陷、腺苷脫氨酶2蛋白（ADA2）缺陷、CARD14介導的銀屑病（CAMPS）、鐵幼粒細胞性貧血-免疫缺陷-發熱和發育延遲綜合征（SIFD）以及Nod樣受體家族，含半胱天冬酶募集結構域蛋白4（Nod-like receptor family，caspase recruitment domain-containing 4，NLRC4）相關自身炎症綜合征等疾病得以被臨床認識［1］。

由於以上AIDs病種比較多， 所以其總體發病率並不低。其常見臨床表型為反覆發熱， 臨床會經常遇到反覆發熱的患兒， 所以AIDs作為長期反覆發熱的主要鑒別疾病之一， 應該引起所有兒科醫生的重視。另外， AIDs主要表現包括發熱、 皮疹、 漿膜炎（胸膜炎或腹膜炎）、 關節炎、 腦膜炎和葡萄膜炎， 也常伴有淋巴結腫大和脾腫大； 當患兒出現上述臨床表現， 無法用另一種原因解釋時（如感染或惡性腫瘤）， 應懷疑AIDs的可能。

AIDs是一組以反覆發熱、 急性關節炎和急性期蛋白增加為特徵的複發性非侵襲性炎症性疾病， 所以臨床認識AIDs的關鍵點為全身的炎性反應。幾乎所有患兒均存在炎症標記物的增加，如白細胞、血小板、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和血清鐵蛋白，特別是澱粉樣蛋白A（amyloid A， AA， 是繼發性澱粉樣變的基礎）或負性急性期蛋白的降低如血清白蛋白。

AIDs多為單基因遺傳，是由可高度遺傳的單個基因突變而致，符合孟德爾遺傳規律。對以上高度懷疑的病例應儘可能進行基因檢測以明確診斷，基因檢查應在有相關檢驗資質的實驗室進行。值得注意的是，一種基因突變可以引起不同的臨床表型，例如NLRP3的突變可以有FCAS、MWS和NOMID/CINCA 3種表型；而另一方面，一種臨床表型可以由多個不同的突變基因所致，例如同樣是周期性發熱，其異常基因有MEFV、TNFRSF1A、NLRP3和NLRP12等。

鑒於以上基因診斷中的問題，歐洲分子遺傳實驗質控協作網 （European Molecular Genetic Quality Network，EMQN）的指南建議［4］，對AIDs需要根據臨床癥狀進行1種或多種基因檢測，當出現癥狀重疊、僅表現為部分癥狀或不典型癥狀時，應進行多個相關基因的篩查來明確診斷，明確的基因診斷必須基於明確無誤的致病突變的發現，對常染色體隱性遺傳必須發現純合突變或者是分別來自於父母雙方的兩個複合雜合突變才能明確診斷；對於常染色體顯性遺傳的診斷，需要發現一個明確的致病突變，且為新生突變（de novo）或者來自有類似癥狀的父親或母親，如果父母的任何一方攜帶該突變位點但其為正常人，則診斷時應結合臨床表型謹慎考慮。

另外，約60%的AIDs患兒不能檢測到基因突變，所以基因檢測正常不能除外診斷，這也是AIDs臨床診斷中遇到的最大挑戰。EMQN指南建議， 對於不確定的變異需要進行人群中突變頻率的檢測，很多變異最初報道時認為其為致病突變但後來發現在正常人群體中也很常見而被推翻。對於致病證據不明確的新發現的變異，應進一步檢測其不發病的父母。如果沒有找到相關的致病突變，也並不能除外診斷，因為聚合酶鏈反應（PCR）測序檢測可能會漏掉一些變異：如引物區變異、外顯子插入、外顯子重複等。

綜上所述，對於存在反覆發熱、皮疹、關節炎等表現，而且炎症指標增高的患兒，應考慮到有AIDs的可能，應進一步根據臨床表型和特殊的實驗室或輔助檢查進行分析以明確診斷，必要時進行相關的基因檢測，特別是二代測序等技術確實為AIDs的基因診斷提供了很好的工具。但應該注意的是，對檢測結果的解讀是要基於一定遺傳學知識的基礎上，密切結合臨床表型，特別是對於一些在人群中發生率很高的變異更要細心分析。如MEFV基因在高發人群（西班牙裔猶太人、土耳其人、阿拉伯人等）中攜帶基因變異率高達1/6～1/3，我國漢族人群中某些變異位點的出現率高達50%，所以在診斷時要謹慎考慮。

參考文獻 (略)

（2017-11-20收稿）

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