曹雪濤研究組揭示TET2在炎症應答中的新功能

iNature：在果蠅中由Tet蛋白質氧化的RNA 5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）的功能已被最近揭示。然而，哺乳動物mRNA中5-mC的轉換和功能尚不清楚。曹雪濤研究組發現DNA修飾酶Tet2分子可以通過調控RNA修飾的新方式，促進機體增加天然免疫細胞的數量和功能，以應對病原體感染及其炎症反應。該發現不僅從免疫學角度為機體抵抗病原體感染的天然免疫機制提出了新觀點，也在表觀機制層面揭示了Tet2參與基因表達轉錄後調控的新模式，為有效防治感染性疾病和控制炎症性疾病提供了新思路和潛在藥物研發靶標。

TET酶的發現是表觀遺傳學中最大的發現之一。他們提供了一個主要假設的途徑：活性DNA去甲基化的機制基礎。在染色體10和11之間可以發生易位，從而產生MLL-TET1融合蛋白。在過去的5年中，TET蛋白已被證明可以催化5-甲基胞嘧啶（5mC）的迭代去甲基化步驟。首先將5mC轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），然後分別通過TET1-3轉化為5-甲醯基胞嘧啶（5fC），然後轉化為5-羧基胞嘧啶（5caC）。 5fC和5caC都可以通過末端脫氧核苷酸轉移酶（TdT）轉化為未修飾的C。

DNA去甲基化途徑概述

所有三種TET酶都具有使用O2使α-酮戊二酸脫羧的CD（Cys-富含和DSBH區域）結構域，從而生成將5mC轉化成5hmC的高價態氧化鐵（以及5hmC5fC5caC）。 TET1和TET3也有一個CXXC域，儘管TET2沒有。 CXXC結構域通常結合未甲基化的CpG二核苷酸，但是在TET酶中它們結合5mC和5hmC。 CXXC結構域的確切作用尚未完全了解，但可能涉及將酶靶向基因組的特定區域。

TET2潛在的作用

TET酶的表達水平和細胞類型分布也不同。在胚胎幹細胞中發現TET1 / 2，而在生殖系中發現TET3。這些差異的意義以及TET如何調控的機制在很大程度上還是未知的。這些酶的潛在生物學作用正在變得清晰。懷疑TETs和5mc衍生物在發展中是重要的。父本染色體的活性DNA去甲基化是受精合子早期發育的重要組成部分。 TET介導的DNA去甲基化可能對這一過程至關重要。關於5hmC的最有趣的發現是其在人腦中的顯著豐富。它被認為在基因表達的調控中起作用，但是這個基地的許多方面仍然是推測性的。

TET2在炎症中潛在的作用機制

另外，天然免疫系統一旦感知到病原體感染，會馬上誘導產生大量天然免疫細胞並通過促發炎症反應以期清除入侵的病原體，但天然免疫與炎症反應是一把雙刃劍，過度活化會損傷機體。如何有效適度地平衡調控天然免疫與炎症反應的發生與終止，是免疫學領域的一個重大科學問題。

直到最近，TET蛋白質在果蠅中氧化RNA 5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）的功能才被揭示。然而，哺乳動物mRNA中5-mC的轉換和功能尚不清楚。Tet2主要以酶活性依賴的方式抑制髓系惡性腫瘤，並且以非活性依賴性的方式去應對炎症。髓細胞生成是急性和慢性感染中常見的宿主免疫應答;然而，它的表觀遺傳機制需要被確定。在這裡，曹雪濤研究組表明，Tet2通過降低對於細胞因子誘導的髓系生成至關重要的JAK-STAT途徑的關鍵負調節因子Socs3的mRNA水平，來促進腹部敗血症誘導的緊急性骨髓生成和寄生蟲誘導的肥大細胞擴增。

TET2降低mRNA甲基化水平

Tet2通過Adar1抑制Socs3表達，其以不依賴於RNA編輯的方式結合和破壞Socs3 mRNA的穩定性。對於mRNA水平上Tet2調節的潛在機制，曹雪濤研究組認為Tet2是介導mRNA中5-mC的氧化。 Tet2缺陷導致甲基化胞嘧啶的轉錄組範圍外，包括Socs3的3"非翻譯區中的那些，其可能通過胞嘧啶甲基化特異性讀出器如RNA解旋酶影響Adar1結合的雙鏈RNA形成。

TET2作用model

曹雪濤研究組揭示了先前未知的Tet2在表觀遺傳轉錄水平的調節作用，在哺乳動物系統感染期間通過降低mRNA中的5-mC，促進成骨細胞生成。此外，胞嘧啶甲基化對雙鏈RNA形成和mRNA中Adar1結合的抑制作用揭示了其在哺乳動物系統中的新的生理作用。

https://www.nature.com/articles/nature25434

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