Thomas Willis講座：機制研究發現卒中治療新靶點

編者按：當地時間2018年1月24~26日，國際卒中大會（International Stroke Conference 2018）在具有「天使之城」美譽的美國加利福尼亞州洛杉磯會議中心隆重舉辦。美國匹茲堡大學醫學院Jun Chen教授作了Thomas Willis講座，發表題為「Mechanistic Research to Identify Novel Targets for Stroke Therapy: The Dawn of a New Era of Integrative Approaches」的精彩演講。現擷取精華內容，與讀者共享。

美國匹茲堡大學醫學院 Jun Chen教授

過去四十年間，有關腦部疾病大多數研究大部分是以神經為中心，但未能改善老年患者長期臨床結局。不過，過去20年間我們對卒中模型中程序性細胞死亡激活及預防機制的認識顯著提高。例如，人們確定了可促進腦缺血損傷後線粒體功能障礙及細胞死亡caspase依賴性及非依賴性信號通路，發現抑制凋亡相關通路（如caspase-9或caspase-3）可減輕缺血後急性神經元死亡，但不能實現長期神經恢復。相反，遺傳消融或抑制促凋亡分子如凋亡信號調節激酶1（ASK1）有助於促進長期神經恢復。此外，通過採用APE1對損傷DNA進行鹼基敲除修復來提高內源性修復功能有助於保持大腦灰質及白質生存力並改善長期結局。

目前，有關卒中發病機制已發展到涉及神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞、周細胞及內皮細胞等共同組成的神經血管單位（NVU）動態相互作用。缺血時NVU的第一道防線是小膠質細胞的快速激活，進而清除細胞碎片並促進組織修復，但這也具有破壞能力、可加劇組織損傷。經典的活化M1小膠質細胞可釋放破壞性促炎介質，M2小膠質細胞的激活則可通過緩解局部炎症、吞噬細胞碎片和提供營養因子來促進大腦恢復。缺血性卒中時小膠質細胞組成的連續區域可呈現極化狀態，我們預計以大腦炎症為靶標的治療方法必須從全面的小膠質細胞抑制向維持多種功能表型腦細胞之間的微妙平衡來轉變。控制小膠質細胞極化的靶向內在分子開關有助於研發新的可促進腦損傷後神經血管網路恢復的治療方法。

最近，NVU概念已延伸至包括了循環至大腦的血液免疫細胞。研究發現，嗜中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及血小板是卒中後血腦屏障（BBB）功能障礙和NVU紊亂的關鍵因素。例如，系統性應用純化的調節T細胞可顯著減輕缺血性損傷，降低溶栓誘導的出血風險，並可在相對廣泛的時間窗內改善長期神經結局。值得強調的，適應性T細胞發揮早期保護作用並不需要其通過BBB，而是可通過調節外周免疫細胞的有害活性來間接保護大腦。因此，調節性T細胞等外周細胞作為易於臨床測量的缺血性損傷早期反應物，具有非常的大作為診斷標誌物及治療干預方法的臨床轉化應用潛力。

大多數有關卒中治療的臨床前研究採用缺血/再灌注模型，而臨床試驗則通常針對表現為無再灌注的永久性局部缺血的老年患者。但是，近期臨床試驗表明，更多卒中後再灌注患者有望被用於未來的研究。近年來的進展使得我們可以選擇性控制蛋白質及其細胞特異性作用，極大地加深了我們對於受損NVU中蛋白-蛋白及細胞相互作用的理解。相關研究提示，我們有必要研發綜合策略來同時解決神經元死亡、小膠質細胞極化、白質損失、免疫細胞入侵、DNA損傷等多個問題。遵循STAIR指南，監測長期結局、對白質及灰質中多種細胞類型進行活力評估、對伴有合併症的女性及老年患者以及多個物種進行研究以及在腦損傷後實際時間範圍內進行治療這些能均有助於改善臨床前研究的預測效度。因此，我們仍樂觀地認為，通過這些綜合性努力所獲取的機制方面的新見解將有助於加速未來發現新治療方法的步伐。

（來源：《國際循環》編輯部）

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